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导读：胆管癌（CCA）是一种罕见且具有侵袭性的恶性肿瘤。在过去几年中，CCA的发病率有所增加。那胆管癌国外能治好吗？胆管癌在美国有新的疗法吗？本篇为大家总结了2023-2024年度胆管癌的国际新疗法。美联医邦作为拥有8年海外就医服经验的美国本土出国看病服务机构， 在这里总结了美国新疗法给大家，同时分享我们协助国内患者会诊/赴美纪念斯隆-凯特琳癌症中心的案例。

CCA分为起源于肝内胆道树的肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）和肝实质外的肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA），前者起源于肝内胆管树，占50%的病例，后者包括最常见的肝门周围胆管癌（pCCA或Klatskin肿瘤），后者占30%-40%。

由于其侵袭性、晚期诊断和免疫调节能力，这种肿瘤仍然显示出较高的死亡率。为了提高患者的生存率，在过去几年中一直在研究新药。靶向疗法针对不同的分子，这些分子在CCA细胞中被改变。这些疗法已被研究为二线治疗，单独使用或与化疗联合使用。在同一情况下，已经提出了靶向程序性死亡（PD-1）、程序性死亡配体（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂，以及癌症疫苗和过继细胞疗法（ACT）。这些实验性治疗显示出有希望的结果，并被提议作为二线或三线治疗，单独或与化疗或靶向治疗联合使用。

一、靶向治疗

在过去的几年中，许多基础研究确定了许多可能用作靶向疗法的分子靶点，即成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）等代谢调节因子、BRAF、酪氨酸激酶受体抑制剂、转录因子FOSL1。

1、FGFR拮抗剂

成纤维细胞生长因子（FGF）信号转导在细胞发育和血管生成中发挥作用;此外，它们主要在不同的细胞类型中表达;这就是为什么FGF及其相关的成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）被广泛研究的原因，重点是利用FGF-FGFR信号传导的治疗潜力。FGFR通过其配体结合导致多种下游信号通路激活，包括JAK-STAT、RAS-BRAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR，导致细胞增殖、分化和存活。

几种FGFR抑制剂已被开发并在临床试验中进行研究。可逆的ATP竞争性FGFR抑制剂（如地拉替尼、英菲拉替尼、厄达替尼和佩米加替尼）和不可逆的非ATP竞争性FGFR抑制剂（如富替尼）均显示出良好的临床活性。

2、IDH1/2突变体抑制剂

IDH催化异柠檬酸脱羧为α-酮戊二酸。突变的IDH将α-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸，一种癌代谢物。2-羟基戊二酸的积累导致表观遗传改变、DNA修复受损和细胞代谢异常，促进肿瘤发生。

除艾伏尼布外，许多其他IDH突变抑制剂和IDH通路靶向治疗正在临床试验（即NCT02381886、NCT02481154、NCT03684811）中进行评估。

3、靶向HER家族（ERBB2）受体的药物

HER家族包括4个成员：表皮生长因子受体（EGFR/HER1）、HER2、HER3 和 HER4;它们是I型跨膜生长因子受体，其功能是响应细胞外信号激活细胞内信号通路;HER2过表达具有充分证明的致瘤潜力。

HER代表了CCA和GBC最常见的靶向畸变，但关于它们作为BTC 处理的效用的数据很少;该目标仍需努力才能在临床实践中处于黄金时段。

4. MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路抑制剂

BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可激活MAP激酶/ERK信号通路，导致细胞增殖、分化和存活 BRAF的突变激活有利于其过度激活，从而促进细胞增殖、分化和存活。BRAF突变见于iCCA，患病率为1%-3%。BRAF 和 MEK 的双重抑制是靶向RAS-ERK通路的另一种可能更有效的策略。

5. 酪氨酸受体激酶（TRK）抑制剂

有三种TRK酪氨酸激酶受体，TRKA、TRKB 和 TRKC。它们分别由基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 编码。神经营养因子配体结合和 TRK 激活导致受体的同源二聚化，随后是细胞内结构域的反式激活和细胞质接头的募集。这些接头又通过MAPK、PI3K和/或PKC通路激活下游信号转导，参与循环细胞进程、细胞增殖和细胞存活。

可操作的致癌TRK激活主要由NTRK基因融合介导。NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼在NTRK融合阳性晚期实体瘤的早期试验中显示出高反应率和持久反应，其中包括CCA患者。美国FDA已批准拉罗替尼和恩曲替尼用于无替代治疗或治疗后进展的NTRK融合阳性实体瘤患者。美国国家综合癌症网络 （NCCN） 指南还推荐将NTRK抑制剂作为NTRK融合阳性胆道癌的一线或后续治疗。

二、转移性胆道癌的免疫治疗

免疫治疗的最新进展改变了BTC的治疗机会，由于中低肿瘤突变负荷，BTC被认为是“免疫感冒”;此外，肿瘤微环境促进免疫逃逸和抑制免疫应答。

在这种情况下，靶向程序性死亡（PD-1）、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂以及癌症疫苗和过继细胞疗法（ACT）等新型治疗方法可以增强抗肿瘤活性。

1、免疫检查点抑制剂

PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 是由活化的T细胞表达的免疫检查点；它们抑制免疫反应，下调活化T细胞的功能，肿瘤细胞增强其存活率。

目前，BTC免疫治疗的数据有限，但目前有几项试验正在研究抗CTLA-4（如ipilimumab或tremelimumab）、抗PD-1（如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）和抗PD-L1（如durvalumab）的作用。

另外抗血管生成疗法可抑制肿瘤生长，并具有免疫调节作用

2、过继免疫疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞的过继免疫疗法，由于BTC的肿瘤免疫微环境恶劣，在治疗BTC时找到了基本原理。

这种免疫治疗策略提供经过基因修饰的T细胞以表达CAR或肿瘤抗原特异性T细胞受体（TCR），以增强其识别和杀死癌细胞的能力。

3、肿瘤疫苗

在BTC中使用肿瘤疫苗是一种有吸引力的治疗方法，因为它们可以引入能够激活免疫系统、促进记忆T细胞增殖和增强免疫反应的抗原。基于单肽的疫苗可以诱导对肾母细胞瘤（WT1）和粘蛋白（MUC1）的免疫反应，它们是 BTC 中过表达的细胞表面分子。

多种基于肽的疫苗提高了胆道癌患者的疗效。一项研究显示，9例患者使用多肽疫苗治疗细胞分裂周期相关（cell division-cycle-cycle associated 1，CDCA1）、钙粘蛋白（cadherin 3，CDH3）和驱动蛋白家族成员20A。结果显示，5例患者病情稳定，中位OS为9.7个月。一项临床试验（UMIN000005820）显示，树突状细胞疫苗与过继细胞疗法联合用于术后BTC患者。手术加免疫治疗的中位OS为31.9个月，而仅手术的中位OS为17.4个月。几项正在进行的研究（NCT04853017，NCT03942328）对于改善BTC中肿瘤疫苗的反应是必要的。

免疫疗法在BTC治疗中的作用正在研究中。尽管免疫疗法在未选择的人群中显示出有限的疗效，但新治疗策略的组合可能是下一个治疗前沿。需要进一步的转化研究来定义更具体的生物标志物，即肿瘤反应的预测因子

随着全球发病率的增加，CCA的负担正在稳步增长。尽管在理解CCA的致病机制方面取得了巨大进展，导致新治疗分子的可用性不断提高，但CCA的预后仍然很差。

许多全身疗法、传统化疗和靶向疗法目前已上市或正在研究不可切除的CCA;但仍需要更多的科学和临床努力，以确定胆管癌发生的靶向分子机制，开发创新的治疗策略，并提高我们对患者进行分层的能力，为他们提供最佳的治疗策略。

来自美联医邦的一段话

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文章来源：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1665268122000795?via%3Dihub

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