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导语：过去六年来，由于对首选药物卡介苗（BCG）的生产限制导致全球范围内的短缺，治疗非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，我们从下面相关方面回顾卡介苗治疗的现状。美联医邦作为拥有8年海外就医服经验的美国本土出国看病服务机构，本篇为大家分享美国治疗乳腺癌新药Krazatli的讯息。同时分享我们协助国内患者参与美国视频会诊/赴美治疗的案例。

关键词：分枝杆菌，非肌肉侵袭性，膀胱癌

患者：张先生（化名）

主要诉求：希望获得卡介苗(BCG)进行膀胱癌灌注

国内诊断：膀胱癌

会诊意见：可采用卡介苗灌注。

会诊前后对比：春节后仅一周时间为客户申请并使用上短缺的药品卡介苗，美联医邦立即通过其美国医疗网络，迅速为患者申请到了新药，于2月21日患者就在内地收到了该药。在患者主治医生建议下，2月28日患者第一次使用了药物，使用上药物后患者病情得到了明显程度的改善。患者和家属对此十分感激。

卡介苗历史

卡介苗的起源及其与膀胱癌的关系

牛分枝杆菌卡介苗 (BCG) 是病原体牛分枝杆菌经过 230 次再培养后产生的一个物种。在十三年的时间里，阿尔伯特·卡尔梅特和卡米尔·盖林从最初致病的牛支原体中重新培养了分离的菌落。1921年，他们证明获得的芽孢杆菌不仅在动物模型中不具有致病性，而且还可以保护接种疫苗的动物免受结核病的侵袭。此后，卡介苗开始大规模生产，用于预防人类结核病，至今仍是唯一市售的结核病疫苗。当时，人们正在研究使用粘质沙雷氏菌和化脓性链球菌这两种细菌的混合物来治疗癌症，而使用新开发的安全卡介苗的可能性为一些癌症患者提供了一种新的治疗选择。尽管一些研究证明了新型卡介苗作为治疗多种癌症的潜在功效，但直到 20 世纪 70 年代卡介苗才被批准用于膀胱癌 (BC) 患者的免疫治疗。

自此，卡介苗成为治疗高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的标准疗法，以避免疾病复发和进展。在膀胱腔表面可见的经尿道肿瘤切除术 (TURBT) 后的六周内，每周向这些患者进行数亿杆菌的膀胱内滴注（“诱导治疗”）。如果患者对治疗反应适当，则将进行“维持治疗”，包括每三个月进行一次为期六周的滴注，持续一到三年，以达到避免复发和进展的最佳效果。

对于中危 NMIBC 患者（多电流多灶性低度恶性疾病）

膀胱内化疗（丝裂霉素、吉西他滨或表柔比星）必须作为首选治疗方法，而不是卡介苗。每周诱导一次，持续六到八周，加上每月维护计划，持续一年。

对于二线治疗，可以使用三分之一剂量的卡介苗代替全剂量的卡介苗。在这种情况下，不同的患者可以在同一天接受治疗，分成三人一组，以避免卡介苗浪费。

对于“低级”高风险肿瘤（TaHG 肿瘤），维持 BCG 治疗可缩短至一年（而不是 3 年）。三分之一的卡介苗剂量可考虑用于诱导和维持。

BCG 的其他替代品包括丝裂霉素 C（诱导和维持长达一年）或电动丝裂霉素 (EMDA-MMC)。也可以考虑其他选择，例如吉西他滨、表柔比星或序贯吉西他滨/多西他赛。

无创 BC 治疗的未来

为了合理化卡介苗的使用，采取了几种有效的策略，从设计不同的给药方案到操纵卡介苗以提高其免疫治疗效果。

改善卡介苗治疗

一方面，膀胱内注射卡介苗引发的优化免疫效应可能会缩短治疗时间，节省卡介苗剂量和潜在的不良事件，并可能导致一些无反应的卡介苗患者康复，这些患者代表了卡介苗的代表之一。由于缺乏治疗替代方案，这是医生的主要担忧。诱导增强策略可以推动这种增强的免疫效果。1976年，Morales等人放弃了对NMIBC患者并行皮内接种BCG和膀胱内BCG治疗，因为与单独的BCG膀胱内治疗相比没有观察到任何改善。后来其他研究也证实了这一点。然而，最近的一项小鼠模型研究表明，用 BCG 启动可改善随后膀胱内治疗所触发的免疫反应。在同一项研究中，对患者进行了一项回顾性研究，结果表明，与之前未接种 BCG 疫苗相比，之前接种过 BCG 疫苗的结果有显着改善。两项临床试验正在进行中，其中 NMIBC 患者首先皮内接种分枝杆菌疫苗，然后用膀胱内卡介苗进一步治疗。每次试验均使用 Tokyo BCG 31或 RUTI（一种结核病治疗疫苗）进行初免。值得注意的是，Ji 等人 (2019) 最近证明了 NMIBC 患者中 BCG 启动的安全性，以及增强的先天效应细胞对某些特定 BC 细胞系的不同反应，表明潜在的 BCG 耐药机制解释某些个体的卡介苗无反应。

另一方面，最佳维护计划尚未明确。、研究之间在患者肿瘤分期、治疗方案、剂量、BCG 亚种和其他参数方面的差异使实现最佳 BCG 维持方案的目标变得复杂，因此，需要进一步研究以最大限度地提高当前治疗的效果。

重组卡介苗

为了最大限度地发挥卡介苗的抗肿瘤作用并减少副作用，人们广泛探索对卡介苗进行基因修饰以表达额外的免疫调节剂，例如细胞因子或趋化因子。值得注意的是，目前临床试验中没有考虑任何构建体。最近发表的研究重点是细菌抗原的使用。Kanno等人改进了百日咳毒素解毒S1亚基转化的BCG Moreau的抗肿瘤作用，增加了Th1免疫反应 , 另一种方法包括使用重组卡介苗，插入来自单核细胞增生李斯特菌的李斯特菌溶血素，在酸性条件下修饰吞噬体膜，并删除脲酶 C，中和吞噬体。这些修饰导致致病性降低，并增加抗原释放到受感染巨噬细胞和树突状细胞 (DC) 的胞质溶胶中，从而增强抗原呈递和 T 细胞反应。在一期临床试验显示出良好的耐受性后，二期临床试验目前正在进行中。最后，卡介苗的有效性可能会受到哺乳动物细胞产生的抗菌肽 (AMP) 的影响，以消除尿道中的病原体。Cho 等人生产了重组 BCG 表达蛋白，该蛋白可抑制 AMP，并由于 BCG 内化和细胞因子分泌增加而导致 BC 细胞体外存活率低。

不同的策略可以改善 NMIBC 化疗的使用。新药物的出现、不同化疗药物的联合使用、使用热疗改善膀胱内灌注或其他策略已被考虑用于改善中危和高危 NMIBC 患者的治疗。

非肌肉侵入性 BC 中的检查点抑制剂

许多努力都集中在检查点抑制疗法上，以阻断精确的分子，例如程序性死亡受体 1 (PD-1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1)、T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 (TIM) -3) 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)，以挽救受抑制的抗肿瘤免疫反应。治疗肌肉浸润性膀胱癌患者的临床前和临床研究取得成功，而这些患者的治疗机会很少，因此 FDA 批准了其中一些疗法。就 NMIBC 而言，FDA 已批准帕博利珠单抗（一种抗 PD-1 疗法）作为新的补充生物制品许可申请 (sBLA) 的优先审查。

结束语

卡介苗仍然是高危 NMIBC 患者的金标准治疗方法。尽管 BCG 不容易生产，但目前还没有真正的 BCG 替代品，必须以任何方式维持其生产。然而，近年来的情况促使人们研究这些患者可能的治疗替代方案。目前，大多数新的治疗方案正在对卡介苗无反应的患者中进行测试。很少进行替代卡介苗的试验。鉴于其中一些新选择所显示的有希望的结果，未来几年将会出现新的治疗选择。另一个关键点是了解为什么卡介苗对部分患者有效，而对其他患者无效。所有这些都将引导我们通过多种疗法进行个性化治疗，以延长膀胱保存时间并提高患者的生活质量。

 参考文献：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7025668/

来自美联医邦的一段话

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