美国FDA批准重磅新药:拉洛替尼(一)

2019-04-03

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美国FDA于2018年11月26日加速批准了第一代TRK抑制剂——拉洛替尼(Larotrectinib,商品名:Vitrakvi),用于治疗有NTRK基因融合的成人和儿童癌症患者。FDA之前接受了该药申请优先审查并给予该药突破性治疗认定。Vitrakvi还获得了孤儿药的认定,该项认定提供奖励以协助和鼓励开发用于罕见病的药物。

这是FDA第二次批准基于不同类型肿瘤的一种常见生物标志物的癌症治疗方案,而不是基于肿瘤的原发部位。该项批准标志着无需限定肿瘤的癌症药物开发的新范例。它遵循FDA在今年早些时候发布的指导文件中制定的政策。


拉洛替尼适用于治疗患有实体肿瘤的成人和儿童患者,这些患者具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合而没有已知的获得性耐药突变,肿瘤转移或手术切除可能导致严重的并发症并且没有令人满意的替代治疗或治疗后进展。


美国FDA局长Scott Gottlieb医生表示,“今天的批准标志着又向基于肿瘤遗传特征而非肿瘤原发部位的治疗转变迈出了重要的一步。这种新的不依赖于肿瘤原发部位的新治疗方法不限定于在特定的某身体器官发生的癌症,如乳腺癌或结肠癌。该药的批准反映了使用生物标志物指导药物开发的进步和更有针对性的药物输送。我们现在有能力确保合适的患者在正确的时间得到正确的治疗。这种类型的药物开发计划(招募患有不同肿瘤但有一个常见基因突变的患者)在十年前是不可能的,因为我们对这种癌症突变知之甚少。通过突破性疗法认定和加速审批流程,我们支持精准肿瘤药物开发的创新以及发展对癌症患者更有针对性和有效性的治疗方法。在儿童癌症方面尤其如此。我们致力于继续推进更现代化的临床试验设计框架,基于我们对癌症等疾病潜在生物学的日益了解,支持跨疾病类型的更有针对性的创新。”

研究表明,编码TRK蛋白的NTRK基因可以异常地与其他基因融合,从而产生促进肿瘤生长的信号。NTRK融合很罕见,但发生在许多部位的癌症中。在FDA批准之前,对于经常表达这种突变的癌症,例如乳腺样分泌癌、细胞或混合先天性中胚层肾瘤和婴儿纤维肉瘤,都没有治疗方法。


三项临床试验研究了拉洛替尼的疗效,其中包括55名患有实体肿瘤的儿童和成人患者,这些患者具有已鉴定出的NTRK基因融合而没有耐药突变并且肿瘤转移或者手术切除可能导致严重的并发症,这些患者没有令人满意的替代治疗方法或治疗后癌症进展。


拉洛替尼在不同类型的实体瘤中表现出75%的总体反应率。这些反应是持久的,其中73%患者至少持续6个月,在对结果进行分析时还发现39%持续一年或更长时间。对拉洛替尼有反应的具有NTRK融合的肿瘤类型实例包括软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌和肺癌。

拉洛替尼临床试验中,患者报告的常见副作用包括乏力、恶心、咳嗽、便秘、腹泻、头晕、呕吐以及肝脏AST和ALT酶水平升高。建议医生在治疗的第一个月内每两周监测患者的ALT和AST,此后每月监测一次并根据临床情况进行监测。孕妇或哺乳期妇女不应服用拉洛替尼,因为它可能对正在发育的胎儿或新生儿造成伤害。


涉及NTRK1,NTRK2或NTRK3(分别编码神经营养素受体TRKA,TRKB和TRKC)的NTRK基因融合是各种成人和儿童肿瘤的致癌驱动因子。可以使用多种方法在临床中检测NTRK融合,包括肿瘤DNA和RNA测序以及血浆细胞游离DNA分析。有研究发现不管肿瘤组织学如何,使用第一代TRK抑制剂(如拉洛替尼或恩曲替尼)治疗NTRK融合阳性癌症患者,其反应率超过75%。绝大多数患者对第一代TRK抑制剂都能耐受。尽管在许多患者中能持续控制疾病,但晚期NTRK融合阳性肿瘤最终变得对TRK抑制耐药; 耐药性可以通过获得NTRK激酶结构域突变来介导。幸运的是,第二代TRK抑制剂可以克服某些耐药突变,包括正在临床试验中的LOXO-195和TPX-0005。


下一期我们将重点为大家介绍拉洛替尼的适应症、用法用量、不良反应等信息。

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