出国看病美国FDA新药|Enhertu|DS-8201|_美国美联医邦

出国看病美国FDA今日加速批准阿斯利康/第一三共创新新药Enhertu | 治疗HER2阳性乳腺癌

创建日期 : 2021-12-12

文章类型: 美国新药和前沿

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美国食品和药物管理局FDA宣布，加速批准第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）共同开发，靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，曾用名DS-8201）上市，治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。这些患者在转移性情况下接受过2种（包括曲妥珠单抗，trastuzumab）以上抗HER2疗法的治疗。这款备受关注的创新ADC提前数月冲过了FDA审评的终点线。这是FDA今年批准的第三款抗体偶联药物。

Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

胃癌是癌症死亡的第三大原因，转移性疾病的5年生存率为5%。大约20%的胃癌为HER2阳性。目前，对于接受曲妥珠单抗（trastuzumab，一种HER2靶向单抗）治疗后病情进展的HER2阳性转移性胃癌患者和复发患者，治疗方案有限，尚无获批的HER2靶向方案。如果获得批准，Enhertu将成为治疗HER2阳性胃癌的第一个ADC药物，将为这类癌症带来有意义的治疗进步。

自从阿斯利康与第一三共在今年3月达成69亿美元的研发合作，共同开发这一潜在重磅疗法以来，Enhertu就一直是业界关注的对象。这款创新ADC使用了第一三共称为DXd ADC的技术平台，在ADC的细胞毒性药物和连接子上作出了多种技术创新，包括：

■ 创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。

■ 具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。

■ DXd在血液中的半衰期显著缩短，出国看病服务机构了解到有助于减少毒副作用的产生。

■ 在连接子方面，trastuzumab deruxtecan的连接子有着非常高的稳定性，让非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响。

■ 它能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割。

■ 并且可以在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物，出国看病服务机构了解到提高药物抗体比例（Drug Antibody Ratio, DAR）。

这一批准是基于包含184名患者的关键性2期临床数据。近日公布的数据表明，在治疗平均接受过6种前期疗法（包括ado-trastuzumab emtansine，trastuzumab，pertuzumab等）的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu达到60.9%的客观缓解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。而且，Enhertu在治疗HER2低表达乳腺癌患者和表达HER2的胃癌和其它癌症类型中也表现出良好的疗效。第一三共在日前进行的研发日活动上表示，这款创新ADC将是该公司近期药物开发的重中之重。将与阿斯利康联合进行43项临床试验，不但全面覆盖多种乳腺癌患者，而且涵盖肺癌、胃癌、结肠癌、以及“不限癌种”适应症患者。阿斯利康和第一三共的雄伟目标是用它来变革HER2阳性肿瘤的治疗。

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附：ENHERTU（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，出国看病服务机构了解到DS-8201））美国FDA使用说明

药物名称：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki

生产厂家：第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）

美国批准时间：2019年12月

【规格】

用于注射：单剂小瓶中100mg冻干粉。

【适应症和用途】

ENHERTU是HER2导向的抗体和拓扑异构酶抑制剂结合物，适用于以下疾病的治疗：患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，在转移性环境中接受过两种或两种以上基于抗HER2的既往治疗方案。该适应症是根据肿瘤反应率和反应持续时间在加速批准下批准的。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

【用法用量】

推荐剂量：5.4 mg/kg每次，每3周(21天周期)静脉滴注一次

【禁忌症】

无。

【注意事项】

● 嗜中性白血球减少症：在开始ENHERTU之前和每次给药之前，出国看病服务机构了解到并根据临床指示监测全血细胞计数。通过中断治疗或减少剂量进行管理。

● 左心功能不全：在临床开始时，应在ENHERTU开始之前和治疗期间定期评估LVEF。通过中断治疗或中止治疗。症状性充血性心力衰竭（CHF）患者永久停用ENHERTU。

【贮藏】

将小瓶放在原始纸箱中的2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中，以防光照，直到重新配制为止。不要冻结。请勿摇动重构或稀释的溶液

【不良反应】

● 下列患者最常见的不良反应（≥20％）：

● 乳腺癌患者有恶心，白细胞减少，血红蛋白减少，中性粒细胞减少，疲劳，呕吐，脱发，天冬氨酸转氨酶增加，丙氨酸转氨酶增加，血小板计数减少，便秘，食欲下降，贫血，腹泻，低钾血症和咳嗽。

● 胃癌患者血红蛋白减少，出国看病服务机构了解到白细胞减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，血小板减少，恶心，食欲下降，贫血，天冬氨酸转氨酶升高，疲劳，血液碱性磷酸酶升高，丙氨酸转氨酶升高，腹泻，低钾血症，呕吐，便秘，血液胆红素升高，发热和脱发。

【作用机制】

Fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki是HER2定向的抗体-药物偶联物。抗体是人源化的抗HER2 IgG1小分子DXd，出国看病服务机构了解到是通过可裂解的连接子与抗体连接的拓扑异构酶I抑制剂。与肿瘤细胞上的HER2结合后，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki经历了内在化和细胞内连接子的裂解通过溶酶体酶。释放后，可透膜的DXd引起DNA损伤和凋亡细胞死亡。

【特殊人群用药】

哺乳期：建议不要母乳喂养。生殖潜能的女性和男性：在开始ENHERTU之前验证女性的怀孕状况。

References

1. https://www.padcev.com/content/pdf/padcev-patient-and-caregiver-brochure-mandarin.pdf

2. https://www.mybiogate.com/artic

3. https://www.sohu.com/a/362465089_100169898

4. https://www.sohu.com/a/394773564_682259

5. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761139s011lbl.pdf