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神经纤维瘤病患者的福音，首款FDA批准药物疗法问世

创建日期 : 2022-02-19

文章类型: 美国新药和前沿

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2020年4月10日，美国FDA宣布批准阿利斯康（AstraZeneca）公司和默沙东（MSD）公司共同开发的Koselugo（selumetinib）上市，治疗2岁及2岁以上的1型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者，这些患者携带有表现出症状和/或进行性，不能通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。新闻稿指出，Koselugo是首款获得FDA批准治疗这种在生命早期就使人衰弱的罕见疾病药物。

发病率约为每3000名新生儿中1例的1型神经纤维瘤病（NF1），是一种罕见，不可治愈的遗传性疾病。NF1是因为合成神经纤维瘤蛋白（neurofibromin）的NF1基因发生突变引起的。该基因突变可扰乱RAS/MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK），进而导致肿瘤的生长。NF1的症状包括皮肤上和皮下的软块（皮肤神经纤维瘤），皮肤色素沉积（被称为“咖啡状斑点”）。在20-50％的NF1患者中，肿瘤在神经鞘上发展，导致PN。这些PNs可导致疼痛，运动功能障碍，气道功能障碍，肠/膀胱功能障碍和毁容，并有可能转变为恶性外周神经鞘瘤（MPNST）。美国FDA于2018年2月授予正在开发的新药“舍美替尼（Selumetinib）”孤儿药称号 ,并于2019年4月1日授予该药NF1“突破性疗法”称号^[1]。该药是MEK 1/2 抑制剂，可用于治疗NF1。 2020年4月，该药正式获美国FDA获批上市。 国内的患者也有机会申请和使用到新药，但价格不菲。该药物可以治疗2岁及2岁以上的1型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者，这些患者患有表现出症状和/或进行性、无法手术切除的丛状神经纤维瘤。虽然这个治疗不是基因治疗，但填补了多年NF无药可治的局面，对患者来说，这无疑是一个重要的里程碑。

图：司美替尼治疗13周期后肿瘤的明显缩小（来源：新英格兰医学杂志https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1912735 )

MEK是RAS/MAPK信号通路中的关键蛋白激酶。Koselugo能够选择性地抑制MEK1和MEK2，从而让失调的信号通路恢复正常，进而缓解儿童NF1患者的病情。此前，Koselugo已得到FDA授予的孤儿药资格，突破性疗法认定，和优先审评资格，适应症为治疗NF1。

美国国家癌症研究所(NCI)对舍美替尼进行了全面的临床试验。临床试验结果显示：超过70%的携带无法手术治疗的丛状神经纤维瘤的NF1患者，肿瘤大小缩小了20%~60%。除了肉眼可见的和实际的肿瘤减少外，患者身体功能也得到改善，疼痛减少，活动能力增强，情绪和心理状态也变好了。

Koselugo的获批是基于其在美国国家癌症研究所开展的一项临床试验研究结果，参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤。试验结果显示，Koselugo的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均为部分缓解，这意味着没有患者的肿瘤完全消失。在这些患者中，82%的患者缓解持续时间达到了12个月或更长。

“我们致力于监管的灵活性，并为行业提供广泛的指导，努力推进药物的开发，以满足未满足的医疗需求。Koselugo的批准即代表了这一持续承诺，”美国FDA卓越肿瘤中心主任、药物评价和研究中心肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur医学博士说：“Koselugo是首款治疗携带丛状神经纤维瘤的NF1儿童患者的获批疗法。”

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Koselugo（selumetinib）美国参考价格：4746美元/60片

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附：Koselugo（selumetinib）美国FDA使用说明

药物名称：Koselugo（selumetinib）

生产厂家：阿斯利康（AstraZeneca）、默沙东（MSD）

美国批准时间：2020年4月

【适应症】

KOSELUGO用于治疗患有I型神经纤维瘤病(NF1)的2岁及以上儿童，这些儿童患有丛状神经纤维瘤，无法通过手术完全切除。

目前尚不清楚KOSELUGO对2岁以下儿童是否安全有效。

【剂量和给药方法】

KOSELUGO的推荐剂量为25 mg/m2，每天口服两次。空腹服用KOSELUGO,在每次给药前2小时或每次给药后1小时不要进食。

【警告和注意事项】

1.心脏问题。KOSELUGO可以使心脏泵血量下降。在使用KOSELUGO治疗之前和期间进行心脏功能检查。如果您出现以下任何症状，请立即通知医生：持续咳嗽或喘息、气促、脚踝和脚肿胀、疲劳、心率加快。

2.眼疾。KOSELUGO会引起导致失明等视力问题。在使用KOSELUGO治疗之前和期间检查视力。如果您出现以下任何症状，请立即通知医生：视力模糊、失明、飞蚊症、其他视力变化。

3.严重腹泻。腹泻在KOSELUGO使用期间很常见，也可能很严重。在使用KOSELUGO治疗期间第一次出现腹泻时，请立即通知医生。可以通过服用药物或吃流质食物改善腹泻情况。

4.皮疹。皮疹在KOSELUGO很常见，也可能很严重。如果您出现以下任何症状，请告知通知医生：覆盖身体大面积的皮疹、脱皮、水泡。

5.横纹肌溶解：使用KOSELUGO治疗可能会增加血液中肌酸磷酸激酶(CPK)的水平，导致肌肉损伤。在开始服用KOSELUGO之前和治疗期间检查血液中CPK血的水平。如果您出现以下任何症状，请立即通知医生：肌肉疼痛、肌肉痉挛、虚弱、暗红色的尿液。医生可能会更改您的剂量、暂时停止或永久要求您停止服用KOSELUGO。

【药物相互作用】

1.强或中等CYP3A4抑制剂或氟康唑：与强或中度CYP3A4抑制剂或氟康唑同时使用，可增加KOSELUGO的血药浓度，增加不良反应的风险。避免同时服用强或中度CYP3A4抑制剂或氟康唑和KOSELUGO。如果不能避免同时使用，则减少KOSELUGO剂量。

2.强或中等CYP3A4诱导剂：与强或中等CYP3A4诱导剂联合使用可降低KOSELUGO的血药浓度，降低KOSELUGO的疗效。避免同时使用高强度或中等强度的CYP3A4诱导剂和KOSELUGO。

3.维生素E：KOSELUGO含有维生素E，每日维生素E摄入量超过推荐或安全限度可能会增加出血风险。服用维生素K拮抗剂或抗血小板药物的患者在服用KOSELUGO后出血的风险可能会增加。如果每日维生素E摄入量(包括KOSELUGO和营养补充剂中维生素E的量)超过推荐或安全限度，则不建议补充维生素E。

【药物过量】

血液透析无法治疗KOSELUGO药物过量。

【禁忌症】

无

【不良反应】

最常见的不良反应包括呕吐、胃痛、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发热、口腔炎症、头痛、甲沟炎和瘙痒。

【在特殊人群中使用】

孕妇：会对胎儿造成伤害，建议不要服用。

哺乳期：建议妇女在使用KOSELUGO治疗期间和最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

儿童：未确定2岁以下儿童患者中KOSELUGO的安全性和有效性。

老年人：未进行临床研究。

【作用机制】

Selumetinib是丝裂原活化蛋白激酶1和2 (MEK1/2)的抑制剂。MEK1/2蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子。MEK和ERK都是RAS调控的RAF-MEK-ERK通路的重要组成部分，这一通路常在多种癌症中被激活。在动物实验中，Selumetinib可以抑制NF1小鼠的ERK磷酸化，并减少神经纤维瘤的数量、体积和增殖。

参考资料:

[1] FDA Approves First Therapy for Children with Debilitating and Disfiguring Rare Disease. Retrieved 2020-04-11, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-therapy-for-children-with-debilitating-and-disfiguring-rare-disease-301038879.html

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