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2018年11月27日，FDA加速批准 Bayer 和Loxo Oncology 共同开发的泛癌种靶向药 Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，不需考虑肿瘤的原发部位，意味着不管什么瘤种(组织/细胞/部位)，只要有NTRK基因融合，就可以使用 Vitrakvi 进行治疗。

神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因是存在于广泛类型肿瘤的异常基因改变，导致失控的TRK信号及肿瘤生长。越来越多的证据表明，编码TRK蛋白的基因NTRK可能与其他基因异常融合，产生可导致肿瘤在全身多处部位生长的信号，出现NTRK基因融合的肿瘤类型包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等。肿瘤患者使用该药前，需要接受特定的基于二代测序或免疫组化检查，确定是否携带TRK融合基因。

在三项临床试验中 Vitrakvi 的疗效进行了研究，参与者中包括55名患有实体肿瘤的儿科和成人患者，这些患者携带已确定而没有抗性突变的NTRK基因融合，并且他们的肿瘤是转移性的，或者手术切除可能导致严重病状。这些患者迄今没有满意的替代治疗办法或治疗后会迅速恶化。

在不同类型的实体瘤中 Vitrakvi 显示出75％的总体应答率（22%完全应答，53%部分应答）。这些应答是持久的，其中有73％至少持续6个月，在结果分析时有39％已经持续1年或更长时间。

新药治疗 / 价格

 Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼） 美国参考价格：• 11,867.75美元/瓶 (25毫克*60胶囊/瓶)

         • 35,5884.26美元/瓶 (100毫克*60胶囊/瓶)

         • 15,820.30美元/毫升 (20毫克/毫升)

附： Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼） 美国FDA使用说明

药物名称 ： Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）

生产厂家：BayerHealthCare Pharmaceuticals Inc

美国初次批准时间：2018年11月26日

【规格】

• 胶囊：25毫克/胶囊 60胶囊/瓶

             100毫克/胶囊 60胶囊/瓶

• 口服：20毫克/毫升

【适应症】

VITRAKVI 是一种激酶抑制剂，适用于治疗患有以下实体瘤的成人和儿童患者：

• 具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，没有已知的获得性耐药突变，

• 是转移性的或手术切除可能导致严重并发症的，并且

• 没有令人满意的替代疗法或在治疗后有所进展。

【作用机制】

Vitrakvi是原肌凝蛋白受体激酶(TRK)、TRKA、TRKB和trkc的抑制剂。在广泛的纯化酶分析中，Vitrakvi抑制TRKA、TRKB和trkc, IC50值在5-11 nM之间。另一种激酶TNK2被抑制在大约100倍的高浓度。TRKA、B和C由genesNTRK1、NTRK2和NTRK3编码。染色体重排涉及这些基因与不同伴侣的框内融合，可导致本构激活嵌合TRK融合蛋白.这可以作为一个致癌的驱动因素，促进细胞增殖和肿瘤细胞系的生存。在体外和体内肿瘤模型中Vitrakvi在TRK蛋白本构激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，这些细胞由基因融合、蛋白调控区域的缺失或TRK蛋白过表达引起。Vitrakvi在TRKA激酶域点突变的细胞系中活性最低，包括临床鉴定的获得性抗性突变G595R。TRKC激酶域的点突变包括G623R、G696A和F617L，临床上已确认对larotrectinib产生耐药。

【用法用量】

• 根据aNTRK基因融合的存在，选择患者进行VITRAKVI治疗。成人和儿童体表表面积大于1.0米方的患者推荐剂量:每日口服两次，每次100毫克。儿童体表面积小于1.0米方的患者推荐剂量:每日2次口服100mg/m2。

【不良反应】

• 最常见的不良反应(≥20%)和VITRAKVI疲劳、恶心、眩晕、呕吐、增加AST,咳嗽、ALT增加,便秘和腹泻。

【相互作用】

• 强CYP3A4抑制剂:避免与VITRAKVI同时使用强CYP3A4inhibitors。如果不能避免联用，应减少VITRAKVI剂量。

• 强CYP3A4诱导剂:避免与VITRAKVI同时使用强CYP3A4诱导剂。如果不能避免联用，增加VITRAKVI剂量。

• 敏感CYP3A4底物:避免敏化yp3a4底物与VITRAKVI共服。

【注意事项】

• 神经毒性:建议患者和护理人员注意神经系统不良反应的风险。建议有神经毒性的病人不要驾驶或操作危险的机器。保留和修改剂量，或根据严重程度永久停用VITRAKVI。

• 肝毒性:在治疗的第一个月，每2周监测一次包括ALT和AST在内的肝脏测试，然后按临床指示每月监测一次。保留和修改剂量，或根据严重程度永久停用VITRAKVI。

• 胚胎-胎儿毒性:可引起胎儿损害。建议对胎儿有潜在生殖风险的女性使用有效的镇痛药。

【特殊人群用药】

• 哺乳期:建议不要母乳喂养

• 肝损害:中度(Child-Pugh B)至重度(Child-Pugh C)肝损害患者，减少VITRAKVI的起始剂量。

【贮藏】

• 冷藏口服溶液在2°C到8°C (36°F 46°F)。不冻结。

References

1.https://www.drugs.com/price-guide/vitrakvi#:~:text=The%20cost%20for%20Vitrakvi%20oral,version%20is%20not%20yet%20available.

2.https://www.sohu.com/a/278627765_362042

3.https://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/9182.html

4.http://www.microread.com/newsDetail/3-1120-10.html

5.https://med.sina.com/article_detail_103_1_56784.html

6.http://www.120ty.net/bencandy.php?fid=87&id=57145

7.https://www.yschn.com/archives/2234

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