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在世纪之交经历了无数次挫折之后，基因疗法正在治疗从神经肌肉疾病到癌症再到失明的各种疾病。 其中一些疗法已被证明可有效缓解疾病，但伴随着高昂的价格标签和其他可及性问题：即使人们知道存在针对他们的疾病的办法，即使他们能够负担得起或有保险公司来承担费用——从 40万美元到 200 万美元不等——他们可能无法前往为数不多的提供这种服务的学术中心。其他疗法可以缓解症状但不能消除病根。

“完全治愈患者显然会取得巨大成功，但在很多情况下，这还不是一个可以实现的目标，”华盛顿大学的神经学家和基因治疗研究员 Julie Crudele 说。尽管如此，即使是有限的进步也为持续的进步铺平了道路，她补充道，并指出她对杜氏肌营养不良症患者的研究：“在大多数这些临床试验中，我们学到了重要的东西。”

归功于这些新知识和坚定的科研进步，基因治疗研究人员现在可以指出越来越多的成功基因疗法。

基因交换以防止视力丧失

一些婴儿出生时因视网膜疾病导致视力严重下降，这些疾病曾经不可避免地导致完全失明。今天，他们中的一些人可以受益于由妻子和丈夫团队让·贝内特（Jean Bennett）和阿尔伯特·马奎尔（Albert Maguire）创建的基因疗法，他们现在是宾夕法尼亚大学的眼科医生。

当这对夫妇在 1991 年首次开始研究视网膜疾病时，目前已知的导致视力丧失和失明的基因都没有被发现。1993 年，研究人员发现了一种潜在的靶基因RPE65。七年后，贝内特和马奎尔在三只严重视力丧失的狗身上测试了一种针对该基因的疗法——它恢复了三只狗的视力。

在人类中，与狗的视力丧失最相符的遗传病是莱伯先天性黑蒙 (LCA)。LCA 会阻止视网膜（眼睛后部的一层感光细胞）在光子撞击大脑时做出适当的反应或向大脑发送信号。这种情况会导致眼睛不受控制地颤抖（眼球震颤），阻止瞳孔对光做出反应，通常会导致 40 岁时完全失明。研究人员已将这种疾病与与视网膜发育和功能相关的 27 个基因中的任何一个基因的突变或缺失联系起来， 在基因治疗之前，没有治愈方法。

RPE65的突变只是遗传性视网膜营养不良的原因之一，但这是 Bennett 和 Maguire 可以采取行动的原因。研究人员使用了一种无害的腺相关病毒 (AAV)，他们对其进行编程以寻找视网膜细胞并插入健康版本的基因，然后将其直接注射到患者的眼睛视网膜下方。2017 年，经过一系列临床试验，美国FDA食品药品监督管理局批准 voretigene neparvovecrzyl（商品名 Luxturna）用于治疗由突变的RPE65引起的任何遗传性视网膜营养不良基因，包括 LCA 2 型和色素性视网膜炎，这是另一种影响视网膜感光细胞的先天性眼病。Luxturna 是 FDA 批准的第一个体内基因疗法，它被传递到体内的靶细胞（以前批准的体外疗法将遗传物质传递到从体内收集的样本中的靶细胞，然后再重新注射）。

制造 Luxturna 的公司 Spark Therapeutics 估计，全球约有 6,000 人以及美国有 1,000 至 2,000 人可能有资格接受其治疗 - 很少有 Luxturna 被授予“孤儿药”地位，这是 FDA 用来激励的指定开发罕见病的治疗方法。这还不足以降低成本。该疗法每次注射的价格约为 425,000 美元，或双眼近 100 万美元。

接受治疗的患者显示出显着的改善：曾经无法看清的患者视力恢复得很快，而且通常很快。一些人报告说，注射后，他们第一次可以看到星星。

虽然尚不清楚这种效果会持续多久，但 2017 年公布的后续数据显示，在 3 期试验中接受 Luxturna 治疗的所有 20 名患者在三年后仍保持了改善的视力。Bennett 说，目前正在接受同行评审的 29 名患者的五年随访显示出类似的成功结果。“这些人现在可以做他们做梦都想不到的事情，他们更加独立，享受生活。”

Luxturna 通过将 RPE65 基因的正常拷贝直接传递到视网膜细胞来发挥作用。这些视网膜细胞然后产生正常蛋白质，将光转换为视网膜中的电信号，以恢复患者的视力丧失。Luxturna 使用一种天然存在的腺相关病毒，该病毒已使用重组 DNA 技术进行修饰，作为将正常人类 RPE65 基因传递给视网膜细胞以恢复视力的载体。

Luxturna 应仅给予治疗医师确定具有活视网膜细胞的患者。Luxturna 治疗必须在不同的日子对每只眼睛分别进行，两次手术之间至少间隔六天。它由具有眼内手术经验的外科医生通过视网膜下注射给药。患者应接受短期口服泼尼松治疗，以限制对 Luxturna 的潜在免疫反应。

“Luxturna 的批准进一步打开了基因疗法潜力的大门，”FDA 生物制品评估与研究中心 (CBER) 主任、医学博士、医学博士 Peter Marks 说。“患有双等位基因 RPE65 突变相关的视网膜营养不良的患者现在有机会改善视力，而以前几乎没有希望。”

参考来源：

https://www.scientificamerican.com/article/four-success-stories-in-gene-therapy/

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-gene-therapy-treat-patients-rare-form-inherited-vision-loss