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文章类型: 肺癌
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导读：虽然大多数肺癌与吸烟有关，但少数（在美国约占 15%）非小细胞肺癌是由称为 EGFR 的基因随机突变驱动的，该基因有助于细胞生长和分裂。目前针对EGFR基因突变，FDA已经批准许多能有效延缓癌细胞进展的药物，能够帮助EGFR突变肺癌患者延长生存期。
代表表皮生长因子受体的基因 EGFR 发生突变，导致细胞在没有正常控制的情况下生长并形成肿瘤。
EGFR 突变可能发生在患者生命的任何阶段，吸烟患者患EGFR突变肺癌的几率更大，已经戒烟的人也有可能患病，除此之外， EGFR 突变还有可能从父母那里遗传。
Dana-Farber 是美国最早对肺癌患者进行 EGFR 突变常规检测的机构之一，该中心主任Pasi Jänne, MD, PhD是发现突变体 EGFR 在某些非小细胞肺癌病例中的作用并表明肿瘤对靶向 EGFR 蛋白的药物有反应的科学家之一。所有在丹娜—法伯癌症研究所就诊的肺癌患者都会接受肺癌相关突变检测，如果发现 EGFR 突变，患者将转诊至丹娜—法伯癌症研究所 EGFR 突变肺癌中心。在该中心就诊的 EGFR 突变肺癌患者接受直接护理，这样可以改善患者的生活并推进对该疾病的研究。
Pasi Janne，医学博士，博士和 Cathleen Power，NP
治疗由基因检测决定，这让肿瘤学家可以知道您的肺癌细胞是否携带 EGFR 突变。
一些早期肺癌可以通过手术切除，但如果癌症处于晚期，初始治疗通常是针对过度活跃的 EGFR 蛋白的口服抑制剂药物。与晚期 EGFR 突变肺癌患者的化疗相比，靶向治疗可改善反应和无进展生存期。一些用于靶向突变型 EGFR 的药物包括奥希替尼 (Tagrisso)、阿法替尼 (Gilotrif)、吉非替尼 (Iressa) 和厄洛替尼 (Tarceva)。这些强大的 EGFR 抑制剂可能会产生副作用，包括皮疹、皮肤干燥和腹泻。
虽然目前可用的靶向药物可以使晚期肺癌缩小数月或更长时间，但肿瘤迟早会对靶向治疗产生耐药性，从而使癌症再次生长。当靶向药物不再能够控制患者的肿瘤时，可以对癌症进行活组织检查并进行分析，以寻找导致耐药性的 DNA 变化。很多时候，这些变化也可以通过“液体活检”在血液中识别出来。”
“大约 30% 的时间我们可以识别出耐药性突变，”Power 说，这可能使医生能够开出另一种针对该突变的药物，或者参与专门评估克服耐药性的新策略的临床试验。许多在中心就诊的患者都接受了旨在寻找 EGFR 突变肺癌改进治疗方法的临床试验。目前，临床试验的重点是增强初始靶向治疗的益处，以及在初始 EGFR 抑制剂停止工作时评估新的治疗方法。
EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。EGFR突变常发生在18-21号外显子，最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins），约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%，与经典突变患者的临床特征类似，常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中[1-3]。
Amivantamab
Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种治疗EGFR exon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物[10-11]。
I/II期CHRYSALIS研究正在评估Amivantamab在经含铂化疗进展后EGFR exon20ins NSCLC患者治疗的安全性及疗效。在疗效评估人群的81例患者中，独立评审委员会评估的ORR为40%，中位缓解持续时间为11.1个月，临床获益率（定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过两次治疗评估周期的患者）为74%。在63例有足够肿瘤样本进行二代测序的患者中识别出25种不同的20外显子插入突变变异类型，Amivantamab均显示出治疗活性。中位PFS为8.3个月（95%CI 6.5-10.9个月），中位总生存期（OS）为22.8个月（95%CI 14.6-未达到）。安全性方面，39%的患者出现了≥3级不良反应，最常见的为腹泻、皮疹和输液反应[12]。
25种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图
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Mobocertinib
Mobocertinib（TAK-788）是一种口服的选择性EGFR/HER2 TKI，在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变（包括20外显子插入突变）的抑制活性，同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告，28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中，接受160mg/d的Mobocertinib治疗，ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%（范围：-100%至26.3%），中位PFS为7.3个月（95%CI 4.4-15.6个月），因此，美国FDA授予其“突破性疗法”认定[13-15]。
Mobocertinib研究设计
正在进行中的多中心临床研究中的入组患者约有2/3为亚裔女性，中位既往治疗线数在PPP队列（接受过含铂治疗）和EXCLAIM扩展队列分别为2线和1线。独立评审委员会评估的ORR在PPP和EXCLAIM队列分别为26%和23%；中位缓解持续时间在PPP队列中为17.5个月，EXCLAIM队列未达到；两队列的中位PFS均为7.3个月（95%CI 5.5-10.2个月）。安全性方面，≥30%患者发生的治疗相关不良事件为腹泻（90%）、皮疹（45%）、甲沟炎（35%）、食欲下降（30%）、恶心（30%）和皮肤干燥（30%）[16]。
表1 Mobocertinib治疗疗效数据汇总
生产厂家：Takeda Pharmaceutical 武田制药
美国批准时间：2021年09月
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波齐替尼（Poziotinib）
波齐替尼是一种新型EGFR TKI，比一/二代TKI更小、更灵活，使其能够与20外显子插入突变的空间位阻药物结合袋结合[4]。II期ZENITH20研究入组了115名既往接受过治疗的EGFR exon20ins患者，接受波齐替尼16毫克/天治疗的安全性和疗效。在可评估人群中ORR为19.3%，中位缓解持续时间为7.4个月（95%CI 3.7-9.7个月），中位PFS为4.1个月（95%CI 3.7-5.5个月）。最常见的≥3级治疗相关不良事件是皮疹（28%）、腹泻（26%）、口腔炎（9%）和甲沟炎（6%）[17]。
表2 波齐替尼疗效数据汇总
此外，有数个药物包括hsp90抑制剂AUY922、小分子TKI CLN-081、Tarloxotinib、BDTX-189均在临床研究中。
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众所周知，美国治疗手段先进，诊断技术、治疗方法、新药研发均为世界前列。特别是新药方面，重金研发，全球一半新药在美国！中国引进药物平均比美国晚2-3年，罕见病方面的药物，晚5-10年。这就导致同样的疾病，在治疗方案和药物配备上，美国的患者可以有更早，更多的选择，中国的患者选择性相对局限和滞后。 如果您想要了解肺癌最新的治疗方式，可以通过我们获取美国顶级肺癌专家的线上视频会诊， 会诊后对于新药的需求可以通过我们申请新药，后者通过我们合作的香港或者海南路径获取（详见文末申请方法）。
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参考文献：
[1]Sabari JK,Heymach JV,Sandy B.Hitting the Right Spot:Advances in the Treatment of NSCLC With Uncommon EGFR Mutations.J Natl Compr Canc Netw.2021;19(Suppl_2):S1-S11.doi:10.6004/jnccn.2021.0200.
[2]Oxnard GR,Lo PC,Nishino M,et al.Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions.J Thorac Oncol.2013;8(2):179-84.doi:10.1097/JTO.0b013e3182779d18.
[3]Kobayashi Y,Mitsudomi T.Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal:Perspectives for individualized treatment strategy.Cancer Sci.2016;107(9):1179-86.doi:10.1111/cas.12996.
[4]Robichaux JP,Elamin YY,Tan Z,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer.Nat Med.2018;24(5):638-646.doi:10.1038/s41591-018-0007-9.
[5]Piotrowska Z,Wang Y,Sequist LV,et al.ECOG-ACRIN 5162:a phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[abstract].J Clin Oncol 2020;38(Suppl):Abstract 9513.
[6]Wang J,Wang B,Chu H,Yao Y.Intrinsic resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer with activating EGFR mutations.Onco Targets Ther.2016;9:3711-26.doi:10.2147/OTT.S106399.
[7]Robichaux JP,Elamin YY,Tan Z,et al.Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer.Nat Med.2018;24(5):638-646.doi:10.1038/s41591-018-0007-9.
[8]Vasconcelos PENS,Kobayashi IS,Kobayashi SS,Costa DB.Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations.JTO Clin Res Rep.2021;2(3):100105.doi:10.1016/j.jtocrr.2020.100105.
[9]NCCN Guidelines Version 1.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.
[10]Yun J,Lee SH,Kim SY,et al.Antitumor Activity of Amivantamab(JNJ-61186372),an EGFR-MET Bispecific Antibody,in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC.Cancer Discov.2020;10(8):1194-1209.doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0116.
[11]Vijayaraghavan S,Lipfert L,Chevalier K,et al.Amivantamab(JNJ-61186372),an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody,Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis.Mol Cancer Ther.2020;19(10):2044-2056.doi:10.1158/1535-7163.
[12]Sabari JK et al.,Amivantamab in post-platinum EGFR exon 20 insertion mutation non-small cell lung cancer.J Thorac Oncol 2021;16(3):S108-S109.
[13]Doebele X,Riely GJ,Spira K,et al.First report of safety,PK,and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788(AP32788)in non-small cell lung cancer[abstract].J Clin Oncol 2018;36(Suppl):Abstract 9015.
[14]Neal J et al.,Safety,PK,and preliminary antitumor activity of the oral EGFR/HER2 exon 20 inhibitor TAK-788 in NSCLC.J Thorac Oncol 2018;13(10):S599.
[15]Janne PA,Neal JW,Camidge DR,et al.Antitumor activity of TAK-788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions[abstract].J Clin Oncol 2019;37(Suppl):Abstract 9007.
[16]Zhou C,Ramalingam S,Li B,et al.Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions:results from the EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations.J Thorac Oncol2021;16:S108.
[17]Le X,Goldman JW,Clarke JM,et al.Poziotinib shows activity and durability of responses in subgroups of previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients[abstract].J Clin Oncol 2020;38(Suppl):Abstract 9514.
[18]https://blog.dana-farber.org/insight/2021/04/egfr-mutant-lung-cancer-what-you-need-to-know/
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