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文章类型: 美国新药和前沿
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导读:上一篇文章我们综述了DMD的发病和现有治疗手段,这一篇我们编汇翻译了来自MDA的DMD的全球临床研究,希望这些新药早些上市,为国内患者和家人带来希望。
在杜氏肌营养不良症 (DMD) 中,肌肉缺少一种称为肌营养不良蛋白的关键结构蛋白,使其更容易受伤。最终,身体无法跟上修复和再生的速度,从而导致肌肉损失(消瘦)和虚弱。因此,科学家们正在努力开发可以替代抗肌萎缩蛋白、保护肌肉免受损伤和/或促进肌肉修复和再生的补充疗法。医生希望有一天这些潜在的疗法可以结合使用以获得最大的益处。
这些潜在疗法的许多例子已经进入临床试验,正在评估它们对 DMD 患者的益处。请参阅我们的 临床试验查找器 ,了解目前正在进行的 DMD 临床试验列表。
在健康的肌肉修复过程中,出国看病机构了解到:炎症反应被激活,已知有助于清理和修复受损肌肉。然而,在 DMD 中,这些炎症反应被长期激活,因此对修复过程有害。因此,MDA 支持的科学家正在努力了解和干扰可能导致 DMD 病程的肌肉纤维内部和周围的炎症。
皮质类固醇 (如强的松和地氟扎可特)通常用于 DMD,以帮助保持肌肉力量和功能,预防脊柱侧弯,并延长 DMD 患者的行走时间。人们认为皮质类固醇至少部分地通过减少炎症起作用。然而,皮质类固醇也会引起不必要的副作用,例如食欲增加、体重增加、骨量减少和白内障。
FDA 于 2017 年 2 月 9 日批准 deflazacort(商品名 Emflaza)用于治疗 5 岁及以上患者的 DMD。有关更多信息,请参阅FDA 批准 Emflaza 用于治疗杜氏肌营养不良症。最近,FDA 批准 PTC Therapeutics 的 Emflaza 用于治疗 2 至 5 岁患者的 DMD。
MDA 已在研究人员身上投入巨资,出国看病机构了解到:这些研究人员正致力于开发新的抗炎疗法,与目前使用的皮质类固醇相比,这些疗法的副作用更少或更轻。许多这些潜在疗法正在临床试验中进行评估。这些包括 Vamorolone 和 CAT-1004。
随着 DMD 患者的肌肉退化,肌肉纤维在称为纤维化的过程中被脂肪和结缔组织取代 。纤维化类似于疤痕,肌肉中纤维化组织的存在会阻碍正常的功能和修复。事实上,科学家已经观察到 DMD 肌肉中的纤维化程度随着功能的减弱而变化。因此,MDA 支持的研究人员正在研究肌肉功能是否可能受到药物(称为抗纤维化药物)的保护,这些药物可以减少这种纤维化。此外,科学家们希望减少纤维化也可能有助于提高其他潜在疗法的疗效。MDA 已投资近 400 万美元来研究此类疗法的潜力。
靶向结缔组织生长因子 (CTGF)是纤维化疾病的常见介质。MDA 支持了基础工作,证明了在 DMD 小鼠模型中抑制 CTGF 的益处。这项工作表明,CTGF 会降低受损肌肉细胞的自我修复能力并促进肌肉纤维化,而抑制 CTGF 可减少肌肉纤维化并改善肌肉功能。基于这项临床前工作,一家名为 FibroGen 的公司现在正在开发一种 CTGF 抑制剂,称为 FG-3019。FibroGen 最近获得 FDA 的批准,开始在 DMD 中对 FG-3019 进行 2 期临床试验,并获得孤儿药地位来自美国食品和药物管理局。此外,FG-3019 还在特发性肺纤维化的 2 期临床研究中进行了测试,结果显示它可以逆转大量患者的纤维化。目前,FibroGen 计划对成人和老年人的特发性肺纤维化进行 3 期试验。
患有 DMD 的人在锻炼时会出现流向肌肉的血液不足,出国看病机构了解到:这可能会导致疲劳和表现下降。因此,科学家们希望恢复肌肉正常血流的药物可能有益于肌肉力量和功能。
实验表明,当肌纤维膜缺少抗肌萎缩蛋白时,它会导致另一种称为神经元一氧化氮合酶( nNOS)的蛋白质也缺失。这导致供应肌肉的血管在运动过程中无法充分扩张,从而导致疲劳。当用扩张血管的磷酸二酯酶抑制剂治疗 nNOS 缺陷小鼠时 ,它们对运动的过度疲劳反应 被消除了。磷酸二酯酶抑制剂是一类药物,包括西地那非(伟哥)和他达拉非(希爱力) , 均用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。
基于这些和其他发现,研究人员已经开始研究磷酸二酯酶抑制剂可以改善 DMD 或 BMD 患者肌肉功能的可能性。2010 年,一项由 MDA 支持的试验开始在患有 BMD 的男性中测试他达拉非对肌肉血流的影响。这项研究表明,他达拉非在单次给药后可以恢复正常的血流调节。正在进行进一步的研究以确定这种效应是否会导致 BMD 中肌肉功能的改善。
后来在 DMD 中进行的一项研究发现,出国看病机构了解到:使用西地那非或他达拉非治疗可以恢复 DMD 患者在运动或休息期间流向肌肉的血液。计划进行额外的临床研究,以确定这种增加的血流量是否会转化为 DMD 中肌肉功能的增加。
值得注意的是,一些研究集中在磷酸二酯酶抑制剂对 DMD 和 BMD 心脏功能的影响。不幸的是,一项西地那非试验表明它不太可能帮助这些患者群体的心脏功能。由于担心对患有 DMD 和 BMD 的成年人的心脏功能可能产生负面影响,第二项西地那非研究已被终止,该研究招募了少数参与者。由于研究规模较小,关于西地那非是否实际上对 BMD 心脏不安全的问题仍然存在。
科学家们还在探索用一氧化氮改变 DMD 和 BMD 肌肉血流的效果。一氧化氮是一种叫做一氧化氮合酶的酶的产物。nNOS(在 DMD 和 BMD 肌肉中不存在)并以与上述磷酸二酯酶抑制剂类似的方式起作用。
最后,出国看病机构了解到:Cedars-Sinai 医学中心的研究人员目前正在两项独立的临床试验中研究硝酸钠(一种一氧化氮供体)对 BMD 患者的影响。第一项试验是一项 2-3 期研究,以确定硝酸钠是否能改善流向肌肉的血流量,正如磷酸二酯酶抑制剂已被证明所做的那样。第二项是一项 1 期临床研究,以确定硝酸钠治疗是否对肌肉有功能益处。
DMD 心肌与骨骼肌一样,更容易受到损伤,因为它缺少肌营养不良蛋白,这是细胞膜的重要结构成分。因此,一些患者可能会出现心肌病或心脏损伤,从而削弱心脏收缩和泵血的能力。
为了解决与 DMD 相关的心肌病,研究人员正在积极寻求几种策略来维持或改善心脏功能。他们正在测试现有药物在受 DMD 影响的心脏中可能产生的益处,并进行研究以寻找新的方法来专门治疗抗肌萎缩蛋白缺乏的心脏。
由于多年来已经开发出几种心肌病药物来治疗老年患者的心力衰竭,因此医生已经拥有一些可用于治疗 DMD 心脏的工具。这些疗法集中在减轻心脏跳动负担的方法上。为此,医生可能会开具血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE 抑制剂) 和血管紧张素受体阻滞剂 (ARB),它们可以使血管张开,从而降低对心脏泵血动作的阻力。医生也可能会开利尿剂来去除血液中多余的水分,从而减少心脏泵血的体积。最后,医生可能会开 β 受体阻滞剂来减慢心率,让 DMD 心脏有足够的时间来排空并在每次跳动时重新充满,这样它就可以更有效地泵血。
研究人员正在继续研究现有药物,出国看病机构了解到:以确定在 DMD 中保持心脏功能的最佳方案。目前,一些临床研究旨在确定预防心脏功能下降的最佳组合和剂量。这些包括对称为螺内酯和依普利酮的醛固酮受体拮抗剂的相对功效的研究,它们是利尿剂。这是由俄亥俄州立大学的 Subha Raman 博士领导的 3 期临床研究。该小组先前的工作表明,依普利农(连同 ACE 抑制剂或 ARB)治疗可减缓 DMD 男孩在一年内的心脏功能下降。
一种专门针对 DMD 正在开发的有前途的全新疗法称为 CAP-1002,由 Capricor Therapeutics 开发。CAP-1002 是一种基于源自供体心脏组织的心脏干细胞的疗法。研究人员的目标是将这些治疗性干细胞移植到 DMD 患者体内,希望这些细胞能够促进肌肉组织再生。目前,Capricor 正在进行一项临床试验,以评估 CAP-1002 对患有 DMD 的男孩和年轻男性骨骼肌功能的潜在影响。2019 年 7 月,Capricor Therapeutics 发布了 2 期临床试验(HOPE-2)的中期效率和不良事件数据。Capricor Therapeutics 报告改善了临床相关结果,包括上肢、手和膈肌力量。2018 年 12 月,在 HOPE 试验中的两名患者出现立即免疫反应形式的严重不良事件后,自愿暂停给药。因此,Capricor 启动了包括抗组胺药和类固醇在内的预处理方案,以减少出现严重副作用的机会。因此,在 HOPE-2 中,仅观察到一种严重的副作用,就需要通宵观察。
PhaseBio Pharmaceuticals 正在开发另一种新疗法,称为 PB1046。PB1046 是血管活性肠肽 (VIP) 的工程版本,这是一种神经肽,已被证明具有离子性(增加心脏收缩)和 lusitropic(加速心脏松弛)。VIP 还被证明可以预防心肌和骨骼肌的纤维化和炎症。PhaseBio 报告说,他们的 VIP 工程版本 PB1046 减缓了两种 DMD 小鼠模型的心脏功能恶化,并在患有原发性高血压的志愿者的临床试验中显示出积极的安全性数据。PB1046 具有治疗心肌病的孤儿药地位;肺动脉高压。目前,PB1046正处于针对心肌病、心力衰竭和肺动脉高压的二期临床试验中。
后记
70多年来,MDA作为美国最大的神经肌肉疾病的非盈利组织, 一直致力于通过护理和科学方面的创新来改变患有神经肌肉疾病的人的生活。从支持全国性的护理中心网络到成为联邦政府以外最大的研究资金来源,再到提供基本计划和服务,包括我们的国家资源中心、社区和专业教育以及夏令营。
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参考国际会诊案例: |
文章来源:
https://www.clinicaltrials.gov/
https://www.mda.org/disease/duchenne-muscular-dystrophy/research
https://strongly.mda.org/solid-biosciences-announces-preliminary-results-dmd-gene-therapy-trial/
https://strongly.mda.org/sarepta-reports-positive-preliminary-findings-in-dmd-gene-therapy-trial/
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