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导读：上一篇文章我们综述了DMD的发病和现有治疗手段，这一篇我们编汇翻译了来自MDA的DMD的全球临床研究，希望这些新药早些上市，为国内患者和家人带来希望。

在杜氏肌营养不良症 (DMD) 中，出国看病机构了解到：肌肉缺少一种称为肌营养不良蛋白的关键结构蛋白，使其更容易受伤。最终，身体无法跟上修复和再生的速度，从而导致肌肉损失（消瘦）和虚弱。因此，科学家们正在努力开发可以替代抗肌萎缩蛋白、保护肌肉免受损伤和/或促进肌肉修复和再生的补充疗法。医生希望有一天这些潜在的疗法可以结合使用以获得最大的益处。  

这些潜在疗法的许多例子已经进入临床试验，正在评估它们对 DMD 患者的益处。请参阅我们的 临床试验查找器 ，了解目前正在进行的 DMD 临床试验列表。

插入新的肌营养不良蛋白基因

基因靶向治疗是指使用多种治疗剂改变遗传活性的治疗，例如外显子跳跃药物或基因沉默分子。基因替代疗法将健康基因直接传递到患者的组织中，替代有缺陷的基因。这两种治疗方法都广泛用于治疗多个疾病领域的患者。

对于 DMD 中的基因治疗，主要目标是提供抗肌萎缩蛋白基因的替代拷贝。科学家们希望通过引入功能性抗肌萎缩蛋白基因，基因疗法可能比其他疗法提供更持久的益处，但研究人员很快警告说，针对 DMD 的基因疗法不太可能完全阻止或逆转这种疾病。

为了在 DMD 中完成基因转移，出国看病机构了解到：一些研究人员旨在利用病毒的作用。病毒通过将自己的遗传物质插入宿主来发挥作用。科学家已将较小版本的肌营养不良蛋白基因插入病毒中，因此病毒会将肌营养不良蛋白基因传递到肌肉细胞中以制造肌营养不良蛋白。为了在不使患者生病的情况下实现这一目标，科学家们正在利用不会导致人类疾病的病毒。

对 DMD 基因治疗发展的研究是稳健的，但仍然存在一些挑战。研究人员正在努力克服的关键困难包括处理大尺寸的肌营养不良蛋白基因，将足够数量的新基因输送到肌肉（同时避开其他组织），以及避免对由新基因制成的蛋白质产生不必要的免疫反应.

肌营养不良蛋白基因的大尺寸带来了挑战，因为基因治疗依赖于工程病毒，并且这些病毒可以携带的负载大小是有限的。为了解决这个问题，MDA 支持的科学家创造了更小但仍然有效的抗肌萎缩蛋白版本，用于基因治疗。微型肌营养不良蛋白 (rAAV2.5-CMV-minidystrophin) 是一种小型化的、有效的肌营养不良蛋白基因，已在患有 DMD 的男孩中进行了测试。在临床测试结束时，科学家们确定这种治疗是安全的，但不幸的是，一些男孩 对抗肌萎缩蛋白产生了不必要的免疫反应。这种免疫反应阻止了新合成的微型肌营养不良蛋白被肌肉细胞正确使用，从而限制了这种方法的有效性。

几个研究小组现在正致力于开发一种更小的肌营养不良蛋白，出国看病机构了解到：称为微肌营养不良蛋白。微肌营养不良蛋白包含产生功能性蛋白质所需的肌营养不良蛋白基因的最少信息。目前，Serepta、Solid Biosciences 和其他公司正在研究依靠这种机制改善患者临床状况的药物。

Solid Biosciences 正在开展一项用于实验性基因转移疗法的 1/2 期试验。有关更多信息，请阅读Solid Biosciences 宣布 DMD 基因治疗试验的初步结果。

Sarepta Therapeutics 正在开展一项针对 DMD 患者的微肌营养不良基因转移的 1 期开放标签研究。阅读Sarepta 报告 DMD 基因治疗试验的积极初步结果以了解更多信息。

为了解决特定于肌肉的基因传递问题（同时避免其他组织），出国看病机构了解到：研究人员引入了一种肌肉特异性启动子，其功能类似于新的肌营养不良蛋白基因的控制开关。肌肉特异性启动子选择性地促进肌肉中基因的激活，但在其他组织中，该基因保持休眠状态，因此不会产生不需要的副作用。

控制细胞如何阅读遗传指令

外显子跳跃 是目前正在为 DMD 开发的一种策略（尽管它可能会应用于其他遗传疾病），其中遗传密码（外显子）部分被“跳过”，允许产生部分功能性肌营养不良蛋白，肌肉蛋白缺失在 DMD 中。外显子跳跃不能治愈 DMD，但可能会减轻作为这种疾病标志的严重肌肉无力和萎缩，使其更像贝克尔肌营养不良症 ( BMD )。

外显子跳跃的实验室开发始于 1990 年代，从那时起就获得了 MDA 的大量资助。

外显子跳跃使用小分子或 反义寡核苷酸 (ASO) 来诱使肌肉纤维忽略产生肌营养不良蛋白的遗传指令的某些部分，出国看病机构了解到：从而恢复遗传“阅读框架”。小型临床研究的结果表明，每周皮下（皮下）施用反义寡核苷酸（PRO051 或drisapersen）与新的抗肌萎缩蛋白表达相关。但在 2016 年 1 月，美国食品和药物管理局 (FDA) 拒绝批准 drisapersen，因为缺乏有效的实质性证据以及未能证明可接受的风险收益概况。

2016 年 9 月 19 日，FDA 批准 eteplirsen（商品名 Exondys 51）作为 DMD 的第一个疾病缓解药物。Exondys 51 专门针对抗肌萎缩蛋白基因中称为外显子 51 的遗传密码部分。据估计，有 13% 的 DMD 男孩可以从跳过外显子 51 中受益，尽管实际的临床益处尚未得到证实。

Exondys 51 研究中报告的最常见不良反应是平衡障碍、呕吐、接触性皮炎、挫伤、擦伤（慢性皮肤搔抓）、关节痛、皮疹、导管部位疼痛和上呼吸道感染。还发生了过敏反应，出国看病机构了解到：包括支气管痉挛、低血压、皮疹和荨麻疹、发热、潮红、咳嗽和呼吸困难。

有关更多信息请参阅《5 大常见问题解答：用于 DMD 治疗的 Eteplirsen (Exondys 51)》。

其他可能影响其他形式 DMD 的外显子跳跃药物正在通过药物开发渠道。目前，研究人员正致力于开发靶向外显子 44、45、50、52、53 和 55 的外显子跳跃药物，以及靶向多个外显子的策略。

另一种正在开发的疗法称为终止密码子通读。在终止密码子通读中，出国看病机构了解到：药物靶向称为 过早终止密码子 （也称为 无义突变）的突变，它告诉细胞在完全组装之前停止制造蛋白质（例如肌营养不良蛋白）。药物诱使细胞忽略或“通读”基因中的过早终止密码子。5% 到 10% 的 DMD 患者有过早的终止密码子/无义突变，因此有朝一日可能会从通读疗法中受益。

一家名为 PTC Therapeutics的公司与 Genzyme Corp. 合作并在 MDA 的资助下，开发了一种名为 ataluren (PTC124) 的实验性终止密码子通读药物，用于治疗由于过早终止密码子引起的 DMD 或 BMD。据估计，这种药物可以使大约 10% 到 15% 的具有无意义（停止）突变的 DMD/BMD 患者受益。2010 年 10 月，PTC 宣布 较低剂量的 ataluren 似乎效果更好，比更高的剂量。在一项临床试验中，与高剂量组或安慰剂组相比，低剂量组在 6 分钟内平均多步行 29.7 米（约 97 英尺）（尽管所有组的步行距离在试验过程中均有所下降 PTC正在招募患者进行批准后安全性研究，以收集有关药物在常规临床实践中的有效性和安全性的数据。此外，PTC 还在招募患者以评估参与者的肌营养不良蛋白水平，这些参与者接受了 Ataluren 为期 9 个月或更多的。

促进肌肉生长

DMD 的一个突出症状是肌肉流失，因此研究人员的目标是开发促进肌肉再生的疗法，进而增加肌肉力量。

一种获得大量 MDA 支持的策略涉及抑制一种称为肌肉生长抑制素的天然蛋白质的作用，这种蛋白质会限制肌肉生长。在健康的肌肉中，肌肉生长抑制素发挥着重要作用：它会阻止生长信号，以将肌肉保持在合理的大小。但在 DMD 中，肌肉损失导致功能下降，肌肉生长抑制素加剧了这个问题。因此，研究人员希望阻断肌肉生长抑制素可以让 DMD 肌肉变得更大更强壮。

自从多年前发现具有肌生成抑制素遗传缺陷的人和动物似乎具有大肌肉和良好的力量而没有明显的不良影响以来，出国看病机构了解到：肌生成抑制素的抑制剂受到了神经肌肉疾病研究界的极大关注。

开发基于肌肉生长抑制素抑制疗法的最初努力并未得到证实。2008 年，一种名为 MYO-029（由 Wyeth 开发）的疗法在对患有各种营养不良的人进行的临床试验中未能达到终点，尽管不包括 DMD。此外，2011 年，由 Acceleron Pharma 开发的 ACE-031 的 DMD 试验由于安全问题不得不停止。尽管这些肌肉生长抑制素抑制剂并不成功，但从这些努力中学到了很多东西。

目前，辉瑞正在开发一种名为 PF-06252616 (domagrozumab) 的肌肉生长抑制素抑制剂，该抑制剂正在进行临床试验，以测试其在患有 DMD 的男孩中的有效性。Bristol-Myers Squibb 还在开发一种肌肉抑制素抑制剂药物 BMS-986089（talditercept alfa）。这种潜在的疗法目前处于 2/3 期研究中。除了这两种潜在的 DMD 药物外，礼来 (LY2495655)、再生元 (REGN1033) 和诺华 (BYM338) 也在开发抑制肌肉生长抑制素的药物，但这些药物正在临床研究中测试其对癌症消瘦（恶病质）的影响，肌肉减少症和包涵体肌病。 

另一种阻止肌肉生长抑制素作用的独特策略是使用基因疗法引入卵泡抑素，一种天然存在的肌肉生长抑制素抑制剂。患有 DMD 样疾病的小鼠接受了 follistatin 蛋白的基因，显示出体重和个体肌肉重量的整体增加。此外， 接受卵泡抑素基因转移的猴子 拥有更强壮、更大的肌肉。Milo Biotechnology 正在开发一种基因疗法，用于向 DMD 患者输送卵泡抑素，称为 rAAV1.CMV.huFollistatin344。迄今为止，这种潜在的疗法已经在早期临床试验中进行了测试。

研究人员还在探索通过使用称为选择性雄激素受体调节剂 (SARM)的药物激活雄激素受体来诱导 DMD 患者肌肉生长的可能性。雄激素受体与睾酮和其他类固醇结合以诱导肌肉生长，出国看病机构了解到：但合成代谢类固醇会引起许多不良副作用。

SARM 可能提供一种方法来获得肌肉雄激素介导的生长益处，但副作用更少。药物 DT-200 是 Akashi Therapeutics 正在开发的口服 SARM，并在早期研究中显示出积极作用。Akashi 接下来的目标是在健康志愿者的临床试验中研究这种化合物的安全性。他们的长期计划是开发用于治疗 DMD 的 DT-200。

第二家名为 GTx Inc. 的公司也在开发针对各种肌肉萎缩状况的 SARM，包括肌肉萎缩症和癌症。该公司的 DMD 项目处于临床前开发阶段。

加速肌肉修复

在 DMD 中，出国看病机构了解到：肌肉更容易受伤，因为它缺少抗肌萎缩蛋白。肌肉会不断地自我修复，但最终会落后。因此，科学家们希望通过将干细胞移植到 DMD 肌肉中来加速修复。   

干细胞通常存在于各种组织中，包括肌肉，它们在修复和维持中起着至关重要的作用。干细胞可以被认为是处于发育早期阶段的细胞，在它们变得特化（分化）以在组织中发挥特定作用之前。它们可能是 特定细胞类型（如肌肉或神经细胞）的前体，或者它们可能仍保留多能性 — 发育成多种不同细胞类型中的任何一种的能力。在成人和儿童中，干细胞存在于肌肉组织中，在那里它们一直处于休眠状态，直到组织因受伤或疾病而受损。组织损伤后，干细胞被激活，然后用于补充受损组织。因此，对于 DMD 的治疗，科学家们希望有朝一日可以移植干细胞（来自健康的供体）以促进肌肉生长。 

一种对移植有很大希望的干细胞称为诱导多能干细胞 (iPS 细胞)。这种类型的细胞是在由山中伸弥博士在日本的实验室开创的过程中从成体细胞中提取的 。2012 年，他因这项工作获得了诺贝尔奖。

在这一突破的基础上，出国看病机构了解到：由 Radbod Darabi 博士领导的 MDA 支持的科学家已经证明，人类皮肤衍生的 iPS 细胞能够分化成肌肉，并且可以成功地移植到模拟 DMD 的小鼠体内。小鼠能够接受新细胞，这些细胞产生抗肌萎缩蛋白。

由 Rita Perlingeiro 博士领导的 MDA 支持的科学家团队已经发明并继续改进一种方法，以有效地从 iPS 细胞生成未成熟的骨骼肌细胞。此外，他们还表明，一旦移植，这些细胞就会与现有的骨骼肌细胞整合。接下来，该团队正在努力确定基因校正的 iPS 细胞可以增加 DMD 小鼠肌肉再生的效率。

为确保干细胞生长以呈现肌肉的适当结构，由 Deok-Ho Kim 博士领导的 MDA 支持的科学家们专注于开发用作支架的材料。因为肌肉是一种高度有序的组织，细胞定向在特定的方向，这些支架可以在细胞尺度上发挥关键作用，以促进肌肉以最类似于组织的模式的最佳生长。在实践中，支架用于在实验室中从干细胞中培养肌肉，然后可以将其移植到活的生物体中以替换受损的肌肉。这项工作的最终目的是产生一种功能性肌肉贴片 ，能够提供长期的肌肉力量和再生能力，并改善 DMD 患者的症状。

干细胞移植仍然是治疗 DMD 引起的肌肉损失的一种非常有前景的方法。干细胞仍然是 MDA 支持的研究人员的主要研究领域。目前，美国还没有针对 DMD 进行治疗性干细胞临床试验。然而，美国以外、中东和亚洲的研究人员正在开展五项试验（第 1 阶段和第 2 阶段）。 

除了干细胞移植外，出国看病机构了解到：科学家们还在探索使用更传统的药物方法来激活患者自身肌肉干细胞的可能性。这些肌肉干细胞被称为卫星细胞， 因为它们位于肌肉细胞旁边，自然存在以进行肌肉修复。几个 MDA 支持的实验室的初步工作表明，卫星细胞在抑制称为 组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的酶后被激活。在 DMD 的小鼠模型中，HDAC 抑制可诱导肌肉生长、减少炎症并减少纤维化。在这项临床前工作的基础上，一家名为 Italfarmaco 的公司的研究人员正在开发一种名为 givinostat 的 HDAC 抑制剂。Italfarmaco 开始招募 DMD 患者的 2 期临床试验。

MDA 还提供资金支持开发一种称为 WNT7a 的蛋白质，该蛋白质已被证明可推动卫星干细胞群的扩张并促进肌肉再生，从而显着改善肌营养不良的临床前模型的功能。基于这些发现，一家名为 Fate Therapeutics 的公司正在开发一种基于 WNT7a 的类药物化合物。该项目目前处于临床前开发阶段。 

保护肌肉免受伤害

DMD 肌肉更容易受到损伤，因为它缺少肌营养不良蛋白，这是一种位于肌肉细胞膜上的蛋白质，对于维持肌肉的结构完整性至关重要。因此，MDA 支持的科学家设计了许多潜在的疗法，他们希望这些疗法能够使 DMD 肌肉更能抵抗损伤。

一种潜在的策略是用类似的肌肉蛋白（如 utrophin）来弥补肌营养不良蛋白的缺乏。Utrophin 是一种天然存在的结构蛋白，与肌营养不良蛋白非常相似，并在肌肉中发挥非常相似的功能。一个关键的区别是，utrophin 在肌肉发育或早期肌肉修复过程中产生，然后被关闭并被肌营养不良蛋白取代（除了神经与肌肉交汇点周围的区域，utrophin 继续存在于成人组织中） 。科学家们认为，如果重新启动 utrophin 的产生，它可能能够弥补肌营养不良蛋白的缺失。  

第三种强化 DMD 肌肉的策略是引入一种不同的天然结构蛋白，出国看病机构了解到：称为层粘连蛋白 111。MDA 支持这种方法的基础研究，其中层粘连蛋白 111 的引入被证明可以提高运动能力、增加肌肉力量并减少肌肉损伤。 DMD的小鼠模型。基于这项工作，一家名为 Prothelia Inc. 的公司与 Alexion Pharmaceuticals 合作开发了一种名为 PRT-01 的层粘连蛋白 111 的工程版本。这种潜在的疗法目前正处于 DMD 以及其他营养不良的临床前开发阶段。

第四种增加肌肉力量的策略是用肌酐一水合物治疗。这种治疗与改善惯用手的握力和保持肌肉质量有关。但是，肌酸治疗与功能测量或日常生活活动的显着改善无关。在向 DMD 患者推荐这种治疗之前，需要在大型试验中证明临床上重要的改善。

研究人员还在探索是否可以通过引入一种称为 β-1,4-N-乙酰半乳糖胺半乳糖基转移酶 (GALGT2)的酶来增强肌肉完整性使用基因靶向治疗。GALGT2 参与将糖分子添加到称为 α-dystroglycan 的蛋白质中，该蛋白质是位于肌肉纤维膜上的一组蛋白质的一部分。该簇在 DMD 肌肉中异常。MDA 支持的科学家之前的工作表明，提高小鼠的 GALGT2 水平有助于补偿肌营养不良蛋白的损失并保护肌肉免受损伤。自从报告了这些发现以来，GALGT2 基因疗法已有效地应用于猕猴的小腿肌肉。现在，全国儿童医院的研究人员已经启动了一项针对 DMD 患者的 GALGT2 基因靶向治疗（rAAVrh74.MCK.GALGT2）的早期开放标签剂量递增临床试验。

除了识别可能增强抗肌营养不良蛋白损失的蛋白质（如 utrophin、双糖链蛋白聚糖、层粘连蛋白 111 和 GALGT2）外，科学家们还在探索其他保护肌肉免受损伤的方法。例如，MDA 支持的科学家已经确定了一种称为 Carmaseal-MD（泊拉沙姆 188 NF）的化合物，它在 DMD 小鼠模型中充当膜密封剂。在小鼠中，这种化合物通过填充损伤导致的膜中的泪液起作用。正在开发 Carmaseal-MD 的公司 Phrixus Pharmaceuticals 正在进行第二阶段临床试验，招募患者，评估安全性、耐受性和有效性。

DMD 肌肉中发生的反复损伤已显示最终导致肌肉细胞死亡（坏死）。科学家们认为，出国看病机构了解到：阻断导致细胞死亡的信号的疗法有朝一日可能会用于减缓肌肉退化，进而减缓功能丧失。

研究人员报告说，一种称为造血前列腺素 D 2 合酶 (HPGDS)的酶可能导致 DMD 中肌肉细胞的坏死。为了防止肌肉细胞死亡，Taiho Pharmaceuticals 正在开发这种 HPGDS 的抑制剂 TAS-205。在 DMD 小鼠模型中，这种化合物被证明可以减少坏死并改善跑步。TAS-205现已在日本完成二期临床试验。  

科学家们还确定了肌肉中钙的调节是一种潜在的治疗干预策略。这种方法是基于这样一个事实，即细胞内钙的积累（这被认为发生在 DMD 中）会导致肌肉蛋白降解并引发细胞死亡。有证据表明，钙实际上在 DMD 肌肉的疾病进展中起着重要作用，因此几个小组正在研究减少 DMD 肌肉细胞中钙积累的方法。

对抗肌肉炎症

在健康的肌肉修复过程中，出国看病机构了解到：炎症反应被激活，已知有助于清理和修复受损肌肉。然而，在 DMD 中，这些炎症反应被长期激活，因此对修复过程有害。因此，MDA 支持的科学家正在努力了解和干扰可能导致 DMD 病程的肌肉纤维内部和周围的炎症。

皮质类固醇 （如强的松和地氟扎可特）通常用于 DMD，以帮助保持肌肉力量和功能，预防脊柱侧弯，并延长 DMD 患者的行走时间。人们认为皮质类固醇至少部分地通过减少炎症起作用。然而，皮质类固醇也会引起不必要的副作用，例如食欲增加、体重增加、骨量减少和白内障。

FDA 于 2017 年 2 月 9 日批准 deflazacort（商品名 Emflaza）用于治疗 5 岁及以上患者的 DMD。有关更多信息，请参阅FDA 批准 Emflaza 用于治疗杜氏肌营养不良症。最近，FDA 批准 PTC Therapeutics 的 Emflaza 用于治疗 2 至 5 岁患者的 DMD。

MDA 已在研究人员身上投入巨资，这些研究人员正致力于开发新的抗炎疗法，与目前使用的皮质类固醇相比，这些疗法的副作用更少或更轻。许多这些潜在疗法正在临床试验中进行评估。这些包括 Vamorolone 和 CAT-1004。

美国MEDEBOUND美联医邦致力于通过美国医疗资源和路径，协助您获取更多关于肌肉萎缩疾病的信息，并协助您了解可能的临床试验和机会，搭建国际医疗资源的桥梁，支持和改善受到威胁生命的疾病儿童和成人的生活。欢迎联系我们医学部告知您的建议和诉求。 

未完待续，更多内容参考：2022全球治疗DMD最新进展(II)

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