出国癫痫治疗-2023年最新癫痫治疗药物-美联医邦海外医疗

2023年出国癫痫治疗新方向和新药

创建日期 : 2022-11-30

文章类型: 美国新药和前沿

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导读：

2022年11月Medebound美联医邦联合全国私立神经内外科前三医院开展国际癫痫门诊，为寻求出国癫痫治疗的病人与家属接触到世界最新癫痫药物与国外癫痫治疗方案提供帮助。

全世界有超过 5000 万人受到癫痫症的影响，其病因仍然部分难以捉摸，使医生和患者不清楚该病的病因和最佳治疗方法，超过 30% 的人对常见的抗癫痫药物 (ASM) 没有反应，并被称为“耐药”伴随着严重的合并症负担和早亡的风险增加。本综述旨在介绍目前美国等医疗先进国最新的癫痫治疗药物和非药物治疗策略。

抗癫痫药物的新机制

许多药物目前正在临床实践中进行研究，从机制类似于众所周知的 ASM 的药物，如 GABA-A 受体激动剂，到具有刺激褪黑激素受体等新机制的药物。此外，一些药物是已知的药物，以前用于其他适应症；而一大群人仍然是一个完善的行动机制的孤儿 ( 6 )。正是从这个角度来看，更广泛的术语 ASM 应该得到解决，旨在指代当今可用于抵消癫痫发作的行动机制的巨大异质性。

癫痫治疗新药：大麻二酚 Cannabidiol

2018 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了源自大麻植物的一流药物。尽管大麻二酚 (CBD) 发挥其抗癫痫作用的确切机制仍知之甚少，但它似乎不是通过与已知的大麻素受体相互作用起作用 ( 15 )，但对多个目标具有亲和力，从而减少与疾病的病理生理学相关的神经元兴奋性 ( 16 , 17 )。

根据三个关键阶段 3 试验，大麻二酚被批准用于治疗2 岁或以上患有 DS 或Lennox-Gastaut 综合征 (LGS) 的儿童的癫痫发作 ( 12 )。2019 年，CBD 与 clobazam (CLB) 一起在欧洲获得批准，临床试验数据显示 CBD 和 CLB 的结合产生了更大的疗效结果 ( 16 )。

第一项临床试验 ( 17 ) 包括 120 名年龄在 2 至 18 岁之间的 DS 患者。惊厥发作的中位频率从每月 12.4 次降至 5.9 次，而安慰剂组则从每月 14.9 次降至 14.1 次。此外，活性组中 43% 的患者和安慰剂组中 27% 的患者的惊厥发作频率至少降低了 50%。总体而言，接受 CBD 治疗的患者中有 62% 在七类护理人员全球印象变化量表中至少获得了一个类别，而安慰剂组的这一比例为 34%。接受 CBD 治疗的患者中有 5% 没有癫痫发作，而安慰剂组则没有。

另一项随机、双盲、安慰剂对照试验 ( 18 ) 包括 171 名年龄在 2 至 55 岁之间的 LGS 患者，并测量了跌倒发作的减少。CBD 组的中位百分比降低为 43.9%，安慰剂组为 21.8%。2018 年，Devinsky 等人。( 19) 在 LGS 患者中比较了较低的 10 mg/kg/day 剂量的 CBD 和 20 mg/kg/day 的完整剂量。在 20 毫克 CBD 组中观察到癫痫发作频率中位数降低了 41.9%，而在 10 毫克 CBD 组和安慰剂组中中位数降低了 37.2% 和 17.2%。尽管这项研究表明患者可以通过将剂量增加到 20 mg/kg/天来减少癫痫发作，但它也显示出 AE 的风险增加。一般建议从 5 mg/kg 开始，每天分两次摄入，然后增加到 10 mg/kg/天。如果 10 mg/kg/天的剂量耐受性良好并且抗癫痫作用持续，则剂量可以增加到最大 20 mg/kg/天 ( 15 )。大麻二酚还证明在长期随访中有效降低癫痫发作频率 ( 20 )，在 48 周的随访中癫痫发作频率持续降低（在 42.9% 和 44.3% 之间）。此外，104 名患者中有 5 名 (4.8%) 在治疗 12 周时无惊厥发作，超过 40% 的患者在每次计划随访时惊厥发作频率减少≥50% ( 18 )。就惊厥性癫痫发作减少的中位数百分比、反应率、总癫痫发作减少和 CGIC 评估的改善而言，CBD 在同时接受 CLB 治疗的患者子集中表现更好。此外，CBD+CLB 组合在无惊厥发作天数方面表现出优势（16). 然而，必须评估增加两种化合物活性代谢物水平的药物间相互作用，因此如果患者出现嗜睡或镇静，建议减少 CLB 剂量 ( 15 , 16 )。

癫痫治疗新药：芬氟拉明 Fenfluramine

芬氟拉明 (FFA) 以前以 10 倍的剂量（高达 120 毫克/天）用作减肥药，通过释放刺激多种 5-HT 受体亚型的血清素和通过作为 sigma-1 受体的正调节剂 ( 16 , 21 – 23). 芬氟拉明已于 2020 年 6 月获得 FDA 批准，目前正在接受欧洲药品管理局 (EMA) 的评估。该药物在 DS 患者的 3 期试验中证明在减少癫痫发作方面非常有效：0.8 mg/kg/天治疗组的癫痫发作平均减少 64%，而 0.2 mg/kg/天组为 34%。值得注意的是，在 0.8 mg/kg/天以下的患者中，45% 的患者癫痫发作减少了 75% 以上，在 0.2 mg/kg/天的患者中，这一比例为 20.5%，而安慰剂组为 2.5%（23). 在中位 445 天的治疗中，芬氟拉明继续提供具有临床意义的惊厥发作频率降低。每月惊厥发作频率的中位数减少百分比为 83.3%。总体而言，62% 的患者抽搐发作频率降低了 50% ( 16 )。

除了抗癫痫作用外，FFA 还具有相对较少的药物间相互作用，主要是对司替戊醇 (STP) 的中度作用，这需要将 FFA 剂量下调至 .5 mg/kg/天。与其他药物（如丙戊酸盐、CLB 和 CBD）没有额外的相互作用是已知的 ( 15 )。在 FFA 治疗下报告的最常见 AE 包括食欲下降、体重减轻、腹泻、疲劳、嗜睡和发热 ( 16). 作为减肥剂导致 FFA 停药的主要 AE 是瓣膜性心脏病 (VHD) 和肺动脉高压 (PAH) 的发生，为此需要 6 个月的超声心动图监测和心电图。然而，在抗癫痫剂量下，在 256 天的中位持续时间治疗后未观察到 VHD 或 PAH。在参与开放标签扩展 (OLE) 研究的 232 名 DS 患者中，没有观察到指示房室传导或心脏去极化改变的心电图改变，也没有观察到大于“微量”的二尖瓣或主动脉瓣反流 ( 21 ) , 24 , 25 ).

在美国和欧洲已获批准或处于不同批准阶段的诊断、治疗和技术取得了多项关键进展。已经开发出新的化学实体来治疗难治性癫痫。例如，Ezogabine（也称为瑞替加滨）于 2011 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准，用于通过一种新的作用机制预防局灶性癫痫发作。其他几种潜在的药物和化合物（布瓦西坦、吡仑帕奈、YKP3089、VX-765）正在开发中，也旨在通过新机制预防癫痫发作。

此外，几种药物已被批准用于特定的癫痫发作类型或综合征：卢非酰胺（Lennox-Gastaut 综合征）、司替戊醇（Dravet 综合征）、促肾上腺皮质激素也称为 ACTH（婴儿痉挛症）和氨己烯酸（婴儿痉挛症）。mTOR 抑制剂（如依维莫司）正在测试用于治疗结节性硬化症 (TSC) 的癫痫发作和其他表现。药物依维莫司已被 FDA 批准用于预防 TSC 患者的肿瘤生长。

在确定儿童失神癫痫 (CAE) 的最佳单药治疗方面取得了进展，CAE 是最常见的小儿癫痫综合征，占所有癫痫儿童的 10% 至 17%。CAE 患者往往每天发作几次。为了找到能够限制个体暴露于药物相关副作用的药物方案，研究人员比较了乙琥胺、拉莫三嗪和丙戊酸治疗 CAE 的效果。乙琥胺被发现是最好的单药治疗，因为它在有效性和相对较少的副作用之间取得了最佳平衡。

NINDS 资助的研究人员在改善癫痫持续状态发作患者的管理方面取得了重大进展。考虑到当一个人出现抽搐时很难建立静脉导管 (IV)，这些长时间的癫痫发作尤其难以治疗。随机对照试验的结果，称为到达试验前快速抗惊厥药物治疗 (RAMPART)，表明与通过静脉注射劳拉西泮治疗的个体相比，通过自动注射器输送咪达唑仑治疗的患者癫痫发作明显更早停止。自动注射器类似于用于治疗严重药物反应的 EpiPen 药物输送系统。更快地解决癫痫发作也转化为需要住院治疗的人数减少。

正在进行的基础研究工作继续确定治疗发展的目标。例如，研究集中于 γ-氨基丁酸 (GABA) 的作用，GABA 是一种抑制中枢神经系统活动的关键神经递质。其他研究正在研究阻断兴奋性神经递质谷氨酸活性的方法。

鉴于癫痫涉及许多不同的潜在机制，因此不太可能开发出单一疗法。相反，管理方法将需要针对特定的综合症进行调整。

最新癫痫疗法：基因疗法

目前处于临床前证据阶段的是，基于基因的疗法通过将外源核酸引入靶细胞来调节基因表达。这些带负电荷的大分子的传递通常由载体（称为载体）介导（69）。在治疗癫痫症时，主要障碍是BBB（血脑屏障），它可以防止遗传载体从血液进入大脑。因此，可能需要一种侵入性方法 ( 29 )。此外，在将基因治疗转化为临床实践时需要考虑几个因素，即病毒载体、启动子和转基因的选择 ( 6 )。

病毒载体

病毒基因治疗可使用三类病毒载体，即腺病毒(AD)、腺相关病毒(AAV)和慢病毒。所有这三种病毒载体都已成功证明在体内疾病模型和临床试验中可实现高水平的转基因递送。然而，免疫原性反应和转基因错误插入的风险，以及大规模生产中的问题仍然是一个需要面对的问题 ( 70 )。

腺相关病毒属于细小病毒科，并被证明保留了有利的生物学特性，导致它们的重组形式 (rAAV) 成为当前体内基因疗法的主要平台 ( 29 )。一项针对晚期婴儿神经元蜡样脂褐质沉积症 (LINCL) 患者的有限临床试验确实证明神经外科基因治疗是实用且安全的，支持这种方法的潜力 ( 71). 然而，从消除侵袭性的角度来看，人们对工程化的衣壳产生了兴趣，它可以赋予穿过血脑屏障和转导星形胶质细胞和神经元的能力，从而允许直接静脉注射。这是通过在小鼠品系中进行定向选择的过程实现的，并且需要进一步的工作来开发用于人类的类似变体 ( 6 , 72 )。

慢病毒等逆转录病毒与 AAV 具有感染神经元并导致转基因稳定表达的能力。慢病毒载体（lentivectors）是RNA病毒，转基因可以通过逆转录酶基因整合到宿主基因组中。然而，可能的插入诱变可以通过使用整合缺陷型慢病毒载体来减少，同时确保稳定的转导 ( 73 )。最后，与 AAV 相比，慢病毒载体可以包装更大的基因或调控元件 ( 6 )。

不同的病毒载体本质上倾向于感染不同的神经元和胶质细胞亚型，但目标的高度特异性与其特性相去甚远。因此，已经做出了一些努力来识别特定的神经元类型靶向启动子：钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CamKII) 启动子适用于操纵前脑中的兴奋性神经元；另一方面，靶向抑制性中间神经元可能很困难，因为特定 GABA 能神经元的启动子定义不明确 ( 6 )。最后，最佳启动子应提供足以适度改变细胞特性但避免细胞毒性的转基因表达水平 ( 6 , 74 )。

至于转基因，基因疗法通常建立在癫痫中兴奋-抑制平衡发生改变的基础上。因此，根据一般原则，基因治疗可能通过调节神经肽的表达发挥作用，而神经肽 Y (NPY) 的调节确实已经显示出希望，它同时作用于海马体中的促兴奋 Y1 受体和促抑制 Y2 受体（6 , 75 ). 另一种方法可能是调节钾通道；钾通道 Kv1.1 的过度表达在局灶性癫痫小鼠模型中证明可有效预防癫痫发生，其生理学基础可能在于调节神经元兴奋性和神经递质释放 ( 76 , 77 )。最后，化学遗传学是指在受体-药物治疗方法中使用基因转移表达对内源性神经递质不敏感但对外源性药物高度敏感的受体的可能性。这种有前途的方法还将允许调整激活药物以找到对正常大脑功能干扰低但有效抑制癫痫发作的最佳剂量 ( 6 )。化学遗传学的进一步改进已经开始，它可能使用受体检测细胞外谷氨酸浓度的超出范围的升高，从而抑制神经元，阻止药物给药。尽管很有吸引力，但该策略需要进一步的工作来评估免疫原性的风险 ( 6 )。

非病毒策略

基于病毒载体的基因治疗的一些问题可以通过非病毒基因策略来克服，这在安全性、局部基因表达和具有成本效益的制造方面提供了优势。非病毒基因传递系统是由所需核酸（pDNA 或 RNA）和其他材料（如阳离子脂质、肽、多糖等）组成的工程复合物或 NPs ( 70 )。这些载体生产成本低，可以局部给药，可以携带大的治疗基因，使用非整合的表达载体（如质粒），并且在重复给药后也不会引起可检测的免疫反应（29、70）). 阳离子脂质载体是目前应用最广泛的非病毒基因载体。局限性可能包括由于稳定性差和快速清除导致的低功效，或可能产生炎症或抗炎反应。因此，阳离子聚合物，如聚（L-赖氨酸）（PLL）或修饰的变体（聚乙二醇化 PLL），构成了替代性非病毒 DNA 载体，因其巨大的化学多样性和功能化潜力而具有吸引力 ( 69 )。

最新癫痫疗法：反义寡核苷酸疗法

寡核苷酸是未修饰或化学修饰的单链 DNA 序列（最多 25 个核苷酸），可与特定的互补 mRNA 杂交。一旦与目标 mRNA 结合，寡核苷酸可以促进 RNA 降解或通过仅占用机制（称为空间阻断）阻止翻译机制。总之，导致蛋白质形成的过程受到抑制。合成反义寡核苷酸 (ASO) 必须处理构建必须适合稳定和选择性寡核苷酸/mRNA 复合物的结构。此外，寡核苷酸会被核酸内切酶和核酸外切酶快速降解，单核苷酸产物可能具有细胞毒性 ( 29 , 78 )). 因此，在临床实践中使用 ASO 需要克服与设计、生物利用度和靶向给药相关的问题 ( 78 )。迄今为止，很少进行主要针对总是进行性和致命性疾病（例如 PME ）的人体研究（ 79、80）。作者通过针对患者的遗传缺陷专门定制寡核苷酸，证明了基于 ASO 的方法的可行性。这为 N-of-1 试验开辟了道路，这有望成为未来几年不仅在肿瘤学而且在癫痫患者中的道路 ( 81 )。

国外最新癫痫治疗方案：干细胞疗法

反复发作与抑制性 GABAergic 中间神经元的丢失有关。通过移植 GABA 能前体来替换丢失的中间神经元可能会改善抑制性突触并减少自发性癫痫发作 ( 6 )。

目前，以一种开创性的方式，来自胎儿大脑的内侧神经节隆起 (MGE) 的祖细胞，或者为了避免免疫抑制的需要，来自人类诱导的多能干细胞 (hiPSC) 的祖细胞被证明最适合治疗癫痫，特别是颞叶起病特征。内侧神经节隆起细胞显示出普遍迁移，分化成不同的 GABA 能中间神经元亚类，并有效地融入海马回路，改善抑制性突触神经传递 ( 82 , 83 )。重要的一点是，来自胎儿大脑的 MGE 祖细胞引发了伦理问题，而且获得临床应用所需的足够数量的细胞也是一个挑战（82). 因此，源自 hiPSC 的 MGE 祖细胞似乎是最合适的供体细胞类型，因为它们不会引起伦理问题，并且还与非遗传性癫痫病症中的患者特异性细胞疗法相容。然而，重要的是要了解移植 GABAergic 祖细胞后自发性复发性癫痫发作的抑制是短暂的还是持久的 ( 82 )；此外，评估这些 hiPSC 的安全性也很重要，因此它们可能表现出基因组不稳定性或引起不希望的分化，从而引起对人类应用的担忧 ( 6 )。

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哈佛大学附属波士顿儿童医院

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为什么波士顿儿童医院有治疗癫痫优势？

哈佛大学附属的波士顿儿童医院的小儿癫痫中心，作为全美国排名第一的儿童癫痫治疗中心，每年大约有2000+名名0至18岁的来自美国和世界各地的癫痫儿童在此接受治疗。该癫痫中心有一个由外科医生、内科医生、护士、物理治疗师、营养师、药剂师、心理学专家、社会工作者和行政人员组成的完整的多学科专业小组。该中心积极参与研究，以使患有小儿癫痫儿童和家庭受益。

医院在研究方面享有国际声誉，特别是在基因研究和创新手术方面。癫痫发作频次等参数，大大优于美国其他医院平均值，但波士顿儿童医院一如既往地继续努力优化这一数值，以实现自己的目标：即是将儿童和青少年的癫痫发作频次控制到最低，甚至不发作。

尤其是对于难治性癫痫患者，波士顿儿童医院主要创新方向包括：

l 探寻新的抗癫痫药物 (包括目前国内尚未上市，但美国已经上市的多款新药)
l 评估新的成像技术以帮助外科医生在手术期间避开功能性脑组织
l 开发和使用新的诊治工具，包括无创脑刺激和癫痫检测腕带

美联医邦还了解到，该医院成功实施了癫痫治疗的特殊手术—激光核磁共振消除脑深部癫痫病灶。这一技术，使过去无法触及的脑深部癫痫得到较为彻底的治疗，精确的定位技术，又使脑部正常组织受到伤害的几率降到最低。摒弃传统的剥下一块头骨的方法，在患儿颅骨钻一个小孔，通过成像指导，激光穿过大脑走一条安全通道，直达病灶。一名13岁的男孩贾斯廷·格里芬术后第二天回到家，四天就回到了教室。术后再没有发作癫痫，并且没有失去任何记忆和运动技能。

为什么选择波士顿儿童医院？

作为世界一流医院，波士顿儿童医院是：

- 美国前两大的儿童心脏移植中心之一，拥有最大的儿童心脏医疗项目
- 全球排名第一的儿童癌症/白血病治疗中心
- 全球领先儿童基因治疗中心。在基因治疗领域共治疗超过 20多个临床试验项目，研究15种儿童疾病。
- 全美最大的两所小儿骨髓移植（BMT）中心之一
- 全美最大的儿童遗传性心血管疾病中心
- 拥有全球最大的儿科介入放射科
- 全美排名第一的癫痫外科治疗中心，最大的小儿神经科中心
- 在小儿神经罕见病领域也在全球有举足轻重的地位
- 全美前两大的小儿重症监护中心
- 全美最大的肾脏移植儿科中心

作为全球闻名的 “研究型医院”，2023年波士顿儿童医院拥有3436个活跃研究项目和临床试验和276个即将开展的儿童疾病研究, 主要覆盖四个领域：
- 基因、干细胞和细胞疗法
- 基因组学和系统医学
- 新颖疗法在儿童疾病治疗中的转化
- 结构畸形和组织损伤的高级治疗

随着科技的发展，时代的进步，新兴的医疗技术不再是遥不可及，世界顶级名医的意见能触手可得，国际新上市的药物也能及时获取，身处这个信息互联互通的时代，如果你周围患者朋友当在疾病面前犹豫不前时，请向我们伸出援手，美联医邦愿意为之雪中送炭，竭尽全力在所不惜。

转诊您的孩子到波士顿儿童医院治疗

如您想转诊您的孩子，请填写下方的转诊申请表。我们的同事会在1-2个工作日内与您取得联系。或者联系美联医邦医学部（400-616-2591）或点击下方开展预约。