导读：一项临床试验研究表明，在治疗胶质母细胞瘤（GBM）的过程中，通过注入特定的工程化溶瘤病毒（DNX-2401）直接靶向肿瘤，并结合后续的免疫疗法，可以安全地改善患者的生存率。研究结果显示，该疗法组合在12个月总生存率方面达到了52.7%，高于预期的疗效阈值。虽然疗效终点未完全达到，但试验结果仍展示了这种智能病毒疗法的潜力，为进一步探索其他治疗组合提供了契机。这项研究对于胶质母细胞瘤患者的治疗前景具有重要意义。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）和多伦多大学的研究人员合作领导的多机构Ⅰ/Ⅱ期临床试验的结果表明，将针对胶质母细胞瘤（GBM）细胞的改良溶瘤病毒（DNX-2401）通过肿瘤内注射的方式输送，并结合后续的免疫治疗，安全有效地改善了复发性GBM患者的生存状况。

这项研究成果今天在《自然医学》杂志上发表，达到了主要的安全终点，并且总体上表明该组合疗法具有良好的耐受性，没有剂量限制的毒性反应。该研究未达到其主要疗效终点——客观缓解率，但该组合疗法的12个月总生存率达到了52.7%，高于预定的20%疗效门槛。治疗后，有三名患者存活时间分别达到了45个月、48个月和60个月。

本研究的共同通讯作者之一、神经外科主任Frederick Lang博士表示：“这种病毒疗法是一种与目前标准治疗方法不同的方法。我们之前的试验表明，这种病毒不仅通过直接杀死癌细胞发挥作用，还能有效激活先天免疫系统，将这些免疫冷漠的肿瘤转变为热点肿瘤。这使我们评估了与检查点抑制剂的联合应用，在一部分患者中我们现在看到可以改善生存状况。”

胶质母细胞瘤是一种具有侵袭性的脑癌，中位生存期为六个月；患者通常在经过标准的放疗和化疗方法后出现复发。尽管免疫检查点阻断疗法已经改善了其他癌症类型的预后，但复发性GBM中独特的免疫抑制肿瘤微环境阻止了免疫细胞的浸润，使其难以通过免疫治疗有效治疗。

智能病毒能高效消除GBM细胞并激活免疫反应

在与Lang共同合作的Neuro-Oncology教授Juan Fueyo医生和Candelaria Gomez-Manzano医生的帮助下，DNX-2401这种经过改良的冷病毒被设计用于选择性地靶向和侵入GBM细胞，同时避免对正常细胞的侵害。

在先前的Ⅰ期试验结果中，DNX-2401单药疗法有效诱导癌细胞死亡并改变肿瘤微环境，使T细胞浸润增加，从而产生抗肿瘤免疫反应。20%的复发性GBM患者在至少三年内仍然存活，并且完全缓解患者的肿瘤减小持续了一年以上。

这些结果显示，在治疗后，PD-1检查点表达增加，暗示免疫系统可能已经准备好对抗PD-1免疫治疗。预临床模型支持了这个假设，因为在DNX-2401治疗后一周使用pembrolizumab治疗与单独使用任何一种治疗相比，可以改善生存状况。

“将病毒注射到患者的脑肿瘤中是一项具有颠覆性科学意义的治疗策略，因为这种治疗方法旨在唤醒患者的免疫系统，从内部触发愈合。” Fueyo表示。“注射后，反应良好的患者在肿瘤内部产生炎症，触发了免疫反应，首先消灭病毒。一旦病毒被清除，通过额外的免疫治疗刺激的持续免疫反应将以一种严格调节的方式摧毁癌细胞，而不会出现化疗或放疗常见的副作用。”

组合疗法延长了一部分患者的生存时间并改善了生活质量

该研究的目标是评估肿瘤内注射DNX-2401后静脉注射pembrolizumab的组合疗法。该研究招募了来自多个机构的49名复发性GBM患者，时间跨度为2016年9月28日至2019年1月17日。患者的中位年龄为53岁，41%为女性。

49名患者中有48名（98%）在活检后接受了一剂DNX-2401治疗，一周后接受pembrolizumab治疗。大部分不良事件为1级或2级，最常见的不良反应为脑水肿（37%）、头痛（31%）和疲劳（29%）。

该组合疗法在超过一半（56.2%）的患者中实现了临床效益，即疾病稳定或更好。五名患者出现了客观缓解，其中两名患者在六个月后肿瘤减小了80%或更多。到18个月时，这两名患者出现了完全缓解，并且没有疾病进展的证据。

探索性基因表达和免疫表型分析还发现，目标反应发生在肿瘤微环境中有中度炎症和适度PD-1表达的患者中，这值得进一步研究，以确定哪些患者特征能决定谁更有可能从这种治疗中获益。

尽管这项研究未达到主要疗效终点，但它验证了DNX-2401与免疫检查点抑制剂联合使用作为一种安全方法，为探索其他组合疗法打开了大门。例如，研究人员发现，在10名患者的标本中，治疗后多个免疫检查点的水平升高，包括LAG3、TIGIT和B7-H3，这突出了这些蛋白质作为潜在治疗靶点。

Gomez-Manzano表示：“我们使用这种‘智能病毒’进行的研究仍在进行中，但我们对于仍然有少数患者完全消除肿瘤的结果感到鼓舞。这些结果鼓励我们继续寻找最佳的组合策略，以优化使用这种病毒改善患者预后。”

目前正在进行使用间充质干细胞将更多智能病毒输送到肿瘤中并广泛分布于肿瘤内部的临床试验。未来的临床试验将评估DNX-2401与其他治疗方法的组合，例如检查点抑制剂或CAR T细胞疗法。

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参考来源：

【1】https://www.mdanderson.org/newsroom/combined-delivery-engineered-virus-immunotherapy-safe-improves-outcomes-subset-patients-glioblastoma.h00-159618645.html