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导读：胰腺癌是最具侵袭性、难以治疗的实体肿瘤癌之一。由于预后不佳并对当前疗法具有抗药性，预计到2030年，胰腺癌将成为导致癌症相关死亡的第二大常见原因。美国斯隆凯特琳癌症中心与芝加哥大学医学院等研究人员通过癌症代谢（这属于肿瘤研究学的一个分支研究癌细胞如何利用营养物质生存和生长）针对代谢和炎症途径抑制胰腺癌的肿瘤生长。

管对胰腺癌肿瘤生物学进行了广泛研究，但有效的治疗方案仍然缺乏。最近，芝加哥大学医学部和斯隆·凯特琳研究所的研究人员揭示了正常细胞转变为促进肿瘤生长的细胞的关键原因。

这个过程涉及缺氧状况，肿瘤中不同类型的细胞缺氧并刺激癌细胞释放称为细胞因子的小蛋白质。在胰腺癌的小鼠模型中，研究人员发现这两个因素在将肿瘤中的正常细胞转变为加速肿瘤生长的炎症细胞方面起着关键作用。

通过阻断缺氧，或其在正常细胞中的下游效应，有可能控制肿瘤生长，并可能使免疫疗法等先进疗法在胰腺癌中发挥作用。这项研究于2023年5月15日发表在《癌症研究》杂志上。

肿瘤组织的细胞组成 该研究侧重于肿瘤代谢的一个分支，即癌症代谢研究，该研究研究癌细胞如何利用营养物质来生存和生长。肿瘤生长的一个主要推动因素是肿瘤微环境（TME），它包括多种组分，包括血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子和称为细胞外基质（ECM）的结缔组织。

成纤维细胞和细胞外基质阻碍了肿瘤的营养供应，同时导致治疗抵抗性。早先的研究假设通过去除成纤维细胞可以控制肿瘤生长。然而，事实是相反的。当成纤维细胞被去除时，肿瘤生长加剧。

研究发现，肿瘤组织中的成纤维细胞是异质性的，有些细胞促进肿瘤生长，而其他细胞则抑制肿瘤生长。因此，重要的是要识别促进肿瘤生长的细胞并只针对它们来控制肿瘤进展。为了做到这一点，我们需要了解这些细胞的工作机制。

缺氧促进肿瘤生长随着癌症的发展，肿瘤生长超过了血管提供的氧气供应。这会导致缺氧环境，影响癌细胞本身以及TME中的其他细胞。

在当前的研究中，我们发现胰腺癌中的肿瘤缺氧可以将正常的成纤维细胞转化为促进肿瘤生长的炎症性成纤维细胞，也称为癌相关成纤维细胞（CAFs）。由于缺氧产生的炎性CAF（iCAFs）在肿瘤组织中释放多种生长因子和炎性细胞因子，推动肿瘤进展。

接下来的问题是，缺氧是否独自产生iCAFs，还是TME中的其他现有条件与肿瘤缺氧共同促进iCAFs的产生。

在当前的研究中，研究人员观察到胰腺肿瘤组织中的癌细胞产生炎性细胞因子。当缺氧因素加入这种情况时，它增强了炎性细胞因子的效果，将成纤维细胞从正常状态转变为炎症状态。炎性状态和缺氧代谢状态共同促进肿瘤生长。

研究团队成功通过阻断成纤维细胞中的缺氧信号来减少动物模型中肿瘤的生长。

该研究表明，肿瘤微环境的代谢特征可以在CAF中协调功能多样性，并将缺氧确定为胰腺癌中炎症CAF和肿瘤生长的主要调控因子。

调节肿瘤环境以预防肿瘤生长

缺氧不仅增强了癌细胞释放的细胞因子将正常成纤维细胞转化为炎症性成纤维细胞。这些缺氧、炎症性成纤维细胞还促进肿瘤生长。

这种效应似乎与直接与癌细胞的相互作用无关。现在，研究人员对了解缺氧受教育的成纤维细胞如何与其他肿瘤细胞（如内皮和免疫细胞）进行沟通，并可能影响胰腺肿瘤生长感兴趣。

了解缺氧如何产生炎性成纤维细胞并与免疫系统相互作用，将为胰腺癌对免疫疗法的耐药性提供一些启示。此外，研究营养环境和肿瘤代谢以及它们如何调节肿瘤异质性对于理解胰腺癌等复杂肿瘤至关重要。

通过深入理解缺氧和炎症在胰腺癌发展中的作用机制，未来的胰腺癌治疗可以受益于以下几个方面：

新治疗靶点：该研究为胰腺癌治疗提供了新的治疗靶点。通过针对缺氧和炎症途径进行抑制，可以干扰肿瘤细胞和周围环境之间的相互作用，从而阻止肿瘤的生长和扩散。

综合治疗策略：研究结果表明，单一治疗手段可能无法完全控制胰腺癌的生长，因为胰腺癌的发展涉及多种细胞类型和分子途径。因此，综合治疗策略可能是未来胰腺癌治疗的发展方向，将针对不同途径进行联合治疗，以增强治疗效果。

潜在联合免疫疗法：炎症在肿瘤发展中的作用可能会影响免疫系统对肿瘤的应对。因此，了解炎症途径的作用有助于更好地设计联合免疫疗法，提高免疫细胞对肿瘤的攻击力，增强免疫治疗的效果。

总的来说，这项研究为未来胰腺癌治疗提供了新的方向和可能性。通过针对缺氧和炎症途径的综合抑制，我们可以望到更有效、更针对性的治疗方法，为患者带来更好的治疗效果和生存机会。

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参考资料：

https://www.uchicagomedicine.org/forefront/cancer-articles/targeting-metabolic-and-inflammatory-pathways-suppresses-tumor-growth-in-pancreatic-cancer