ASCO 2019：卵巢癌PARP抑制剂治疗新进展及海外看病趋势-美联医邦

ASCO 2019：卵巢癌PARP抑制剂治疗新进展及海外看病趋势

创建日期 : 2019-06-27

文章类型: 美国新药和前沿

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导读：今年的ASCO年会为卵巢癌治疗领域带来了一系列令人振奋的新进展。通过NSGO-AVANOVA2和ARIEL3等临床试验，尼拉帕利和芦卡帕利的联合治疗方案在延长患者无进展生存期方面展现出显著优势。与此同时，奥拉帕利的单药治疗在胚系BRCA突变卵巢癌患者中也取得了令人瞩目的成果。在这些治疗新进展的背景下，海外看病已成为卵巢癌患者越来越关注的话题之一，接下来我们将探讨海外就医的趋势及其对患者的意义。

全球肿瘤学界瞩目的一年一度美国临床肿瘤学会（ASCO）于2019-05-31至2019-06-04在美国芝加哥隆重举行了2019年年会。本次盛会公布了许多肿瘤的最新诊治进展，并讨论了目前治疗中存在的问题。为此，我们对今年ASCO会议的重点内容进行整理，并分期发布。

在讲卵巢癌的进展之前，我们先来了解几个基本概念，了解这些基本概念有助于理解后面我们讲到的新药进展。

几个基本概念：

维持治疗（maintenance therapy）：又称巩固治疗。癌症患者完成初始治疗后为了防止肿瘤复发，继续给予患者的后续治疗。维持治疗通常仅限于在初始治疗后达到部分缓解（PR）、完全缓解（CR）或至少疾病稳定（SD）的患者。维持治疗可分为两种，一种叫转换性维持治疗（switch maintenance），即维持治疗给予的药物与初始治疗药物不一样，是一种新的药物方案；另一种叫持续性维持治疗（continuation maintenance），即维持治疗给予的药物包含了初始治疗方案中的药物。

中位数（Median）：又称中点数，中值。中位数是按顺序排列的一组数据中居于中间位置的数，即在这组数据中，有一半的数据比它大，还有一半的数据比它小。

总生存期（Overall Survival, OS）：临床试验中，从患者随机化分组开始，至因任何原因引起死亡的时间。

无进展生存期（Progress-free Survival，PFS）：是指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。不过对于很多癌症，患者的存活时间可以很长，选择用OS作为主要终点指标来研究这些肿瘤药物的疗效会大大延长试验的持续时间、增加试验难度和不可控因素的干扰，从而使试验结果不可靠。鉴于这种情况，美国FDA允许一些肿瘤药物试验采用PFS作为OS的替代指标，进行临床疗效的判定。

生活质量 (Quality of Life，QOL)：又称生存质量或生命质量。是指个体生理、心理、社会功能三方面的状态评估，即健康质量。与存活和其他类型的临床结果一样，患者的生活质量也是他们所接受的医疗保健服务有效性的一个重要指标。

实体瘤疗效评价标准（不同肿瘤类型可能会略有差别）：

完全缓解(complete response, CR)：肿瘤完全消失超过1个月。
部分缓解(partial response, PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。
病变稳定(stable disease, SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。
病变进展(progressive disease, PD)：病变两径乘积增大超过25%。

客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。即ORR=CR+PR。

疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）：经治疗后获得缓解（PR+CR）和病变稳定（SD）的病例数占可评价例数的百分比。即DCR=CR+PR+SD。

目前用于评估新药疗效的黄金标准是OS和QOL，但PFS已被用于评价肿瘤新药的使用和批准。在妇科肿瘤临床试验中，PFS被广泛用作维持治疗临床试验的主要终点。使用PFS的一个好处是后续治疗不会混淆，而PFS通常被用作上皮性卵巢癌（EOC）的OS的替代指标。

在妇科肿瘤的维持治疗临床试验中，从患者随机分配入组开始至接受二线治疗出现疾病进展或死亡时为止，这一时段称为PFS2（progression while receiving second-line therapy），现在认为PFS2可能是评价维持治疗效果的更好的替代指标，因为它反映了在后续治疗中疾病控制和维持治疗的效果。

从患者随机分配入组开始到维持治疗后出现疾病进展需要行第一次后续治疗或死亡时，这段时间称为TFST（time to first subsequent therapy or death）；从患者随机分配入组开始到需要行第二次后续治疗或死亡时，这段时间称为TSST（time to second subsequent therapy or death）。

PFS、PFS2、TFST和TSST可以从下图中更容易地理解：

PFS、PFS2、TFST和TSST

在所有卵巢癌患者中，约90%都是上皮性卵巢癌（EOC），可以分成五种不同的组织学亚型：高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），低级别浆液性卵巢癌（LGSOC），子宫内膜样癌，透明细胞癌和黏液性癌。在这些患者中，约70%是HGSOC且在晚期（Ⅲ/Ⅳ期）才被诊断出来。

下面我们来介绍一下本次ASCO 2019年会上有关卵巢癌PARP抑制剂的主要进展：

尼拉帕利新进展：

2019年6月3日，来自丹麦北欧妇科肿瘤学会和Rigshospitalet哥本哈根大学医院的Mansoor R Mirza医生汇报了一项尼拉帕利+贝伐珠单抗联合方案与尼拉帕利单药治疗复发性铂类敏感性卵巢癌的随机Ⅱ期临床试验（NSGO-AVANOVA2）结果。

要点：

NSGO-AVANOVA2是首个评估尼拉帕利和贝伐珠单抗联合治疗（不加化疗）的随机临床试验。
与尼拉帕利单药比较，尼拉帕利+贝伐珠单抗联合方案可显著延长患者PFS。
尼拉帕利+贝伐珠单抗联合方案患者耐受良好，绝大多数患者都持续治疗至疾病进展。
联合治疗方案中未观察到对患者生活质量的有害影响。
随机Ⅲ期试验（NSGO-AVATAR）计划对PSROC患者比较尼拉帕利+贝伐珠单抗联合方案与标准治疗方案。

铂敏感性复发性卵巢癌（PSROC）的标准治疗是基于铂类联合化疗±贝伐珠单抗。然而，这种治疗方式难以治愈，并且具有显著的毒性。贝伐珠单抗（BEV）和PARP抑制剂（PARPi）均已在PSROC中显示出疗效。有临床前证据提示BEV+PARPi联用的活性更强。该试验比较了PARPi+BEV联合方案和PARPi单药治疗方案治疗PSROC，不管患者之前接受了几线治疗。

在这项随机、开放标签的2期试验中，患有可测量/可评估的高级别浆液性或子宫内膜样PSROC的女性被随机分配到尼拉帕利300mg qd组或尼拉帕利（300mg qd）+贝伐珠单抗（15mg/kg iv 每3周一次）组，直至疾病进展。主要终点是无进展生存期（PFS）。根据同源重组缺陷（HRD）状态和未化疗间期（CFI）（6-12个月vs. 12个月）进行分层。允许使用贝伐珠单抗一线维持治疗。

在97名入组的患者中，48名被随机分配到尼拉帕利单药治疗组，49名被随机分配到尼拉帕利+贝伐珠单抗组。与单用尼拉帕利相比，联合治疗显著改善了患者PFS：中位PFS为11.9个月vs. 5.5个月; HR 0.35，P<0.001。预先计划的探索性亚组分析：HRD阳性肿瘤患者HR 0.36，HRD阴性患者HR 0.47；gBRCA突变患者HR 0.53，非gBRCA突变患者HR 0.33；未化疗间期6-12个月HR 0.29，未化疗间期12个月HR 0.42. 除高血压（26.5％ vs. 0％）和中性粒细胞减少症（12.2％ vs. 2.1％）外，治疗后出现的3-4级不良事件无差异。

尼拉帕利单药治疗和尼拉帕利+贝伐珠单抗联用在PSROC中都具有有意义的疗效。与单用尼拉帕利相比，不化疗的尼拉帕利联合贝伐珠单抗方案显著延长了PSROC患者的PFS。

尼拉帕利药品简介：

通用名：Niraparib（尼拉帕利胶囊）

商品名：Zejula

生产厂家：Tesaro Inc

美国上市日期：2017-03-27

中国大陆未上市

适应症：

Zejula是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，用于对铂类化疗部分或完全缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。

在介绍NSGO-AVANOVA2和ARIEL3临床试验的过程中，我们不得不注意到，海外看病在卵巢癌治疗中所扮演的角色变得越来越重要。

若需药品进一步信息，欢迎私信咨询。

2. 芦卡帕利新进展：

要点：

在铂类敏感性复发性卵巢癌中，芦卡帕利显著延长了TFST、PFS2和TSST。

本次ASCO会议展板交流中，来自德克萨斯MD安德森癌症中心的Robert L. Coleman对一项ARIEL3三期临床试验做了探索性分析，该试验是为了探索芦卡帕利（Rucaparib）维持治疗对铂类敏感性复发性卵巢癌患者进展后结果的影响。

在ARIEL3临床试验中，芦卡帕利维持治疗与安慰剂组相比，在所有组别中都显著延长了无进展生存期（PFS）。这些组别包括BRCA突变组，BRCA突变+BRCA野生型/杂合性高度缺失，以及意向性治疗（ITT）人群。

患者被随机分配到芦卡帕利组（600mg bid）或安慰剂组。试验终点设置：TFST，PFS2，TSST。

BRCA突变患者中，芦卡帕利组和安慰剂组相比，中位TFST、中位PFS2和中位TSST均有显著延长。具体数据如下图：

因此，在铂类敏感性复发性卵巢癌中，和安慰剂组相比，芦卡帕利在临床上显著延长了TFST、PFS2和TSST。

芦卡帕利药品简介：

通用名：Rucaparib（芦卡帕利片）

商品名：Rubraca

生产厂家：Clovis Oncology Inc

美国上市日期：2016-12-19

中国大陆未上市

适应症：Rubraca是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，用于：

（1）对铂类化疗部分或完全缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。

（2）治疗已经用两种或多种化疗方案治疗的有害BRCA突变（种系和/或体细胞系）相关的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。

若需药品进一步信息，欢迎私信咨询。

3. 奥拉帕利新进展：

（1）2019年6月3日，来自哈佛大学附属医院麻省总医院的Richard T. Penson医生汇报了SOLO3三期临床试验结果，该试验为胚系BRCA突变（gBRCAm）铂类敏感性复发性卵巢癌患者奥拉帕利单药治疗vs. 化疗。

要点：

SOLO3是首个铂类敏感性复发性gBRCA突变卵巢癌PARP抑制剂vs非铂类为基础化疗的Ⅲ期随机对照试验。
奥拉帕利组与化疗组相比，显著增加了ORR并延长了PFS。
奥拉帕利组和化疗组的患者耐受性与之前的数据一致。因不良事件停药的患者中，化疗组是奥拉帕利组的2倍。
SOLO3试验为之前已治疗过的铂类敏感性复发性gBRCA突变卵巢癌患者使用奥拉帕利的疗效提供了重要的前瞻性数据。

患者被随机分配到奥拉帕利组（300mg bid）或化疗组，化疗组方案为紫杉醇（P）80mg/㎡d1、d8、d15、d22，每4周一次；拓扑替康（T）4mg/㎡ d1、d8、d15，每4周一次；吉西他滨（G）1000mg/㎡，d1、d8、d15，每4周一次）；PLT（聚乙二醇多柔比星脂质体50mg/㎡，每4周一次），直至疾病进展。

最终对223例gBRCAm患者（奥拉帕利组151例，化疗组72例）进行了分析。奥拉帕利组和化疗组的ORR分别为72%和51%（OR 2.53，P=0.002），盲法独立审查得出的PFS为奥拉帕利组13.4个月、化疗组9.2个月（HR=0.62，P=0.013）。奥拉帕利单药治疗相比化疗显著改善了ORR和PFS。

（2）2019年6月3日，来自比利时鲁汶的鲁汶大学医院BGOG和妇产科、鲁汶癌症研究所的Adriaan Vanderstichele医生汇报了铂类耐药卵巢癌奥拉帕利单药治疗vs化疗的随机Ⅱ期CLIO试验(NCT02822157)。该试验中，纳入了100例铂类化疗后6个月内复发的卵巢癌患者，随机分配到奥拉帕利组和化疗组。

要点：

奥拉帕利单药治疗与化疗相比（即使在gBRCAwt患者中）在对铂类耐药的卵巢癌患者中显示出更好的缓解率。

奥拉帕利单药治疗的客观缓解率显著优于化疗组，分别为18%和6%。奥拉帕利组中，胚系BRCA突变（gBRCAm）患者ORR为38%，而野生型BRCA（gBRCAwt）患者为13%；gBRCAm患者疾病控制率（DCR）为62%，gBRCAwt患者为30%。值得注意的是，有2例gBRIP1突变患者对奥拉帕利无反应。

奥拉帕利单药治疗与化疗相比（即使在gBRCAwt患者中）在对铂类耐药的卵巢癌患者中显示出更好的缓解率。

奥拉帕利药品简介：

通用名：奥拉帕利（Olaparib）

商品名：利普卓（Lynparza）

生产厂家：ASTRAZENECA PHARMS

美国上市日期：2014-12-19

中国大陆上市日期：2018-08-22

适应症：

奥拉帕利是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，用于治疗已经接受过三线或以上化疗的合并有害或疑似有害生殖细胞BRCA突变的晚期卵巢癌的成年患者。

随着卵巢癌治疗领域的不断创新，海外就医已成为许多患者考虑的一个重要选项。在寻求最新治疗方案的同时，了解海外医疗资源的利用也将成为患者和医生们共同关注的焦点。相信随着科技和医疗水平的不断提升，海外看病将为更多卵巢癌患者带来希望和机会。

若需药品进一步信息，欢迎私信咨询。

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